回复
阿贝西利临床试验中分析的生物标志物包括 mRNA、ctDNA、Ki67 表达、细胞周期基因表达、PIK3CA、ESR1、TP53、EGFR、FGFR、NF1、MYC、CCND1、GATA3、ZNF703、ERBB2、RB1 和 CCNE1 。
monarchE
monarchE是一项开放标签、随机、3期临床试验，对5,637例雌激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、淋巴结阳性、复发风险高的早期乳腺癌（EBC）患者进行了为期2年的辅助治疗，阿贝西利150mg 每日两次联合内分泌治疗（ET）与单用ET的比较。在研究治疗结束时，患者在医生指导下接受了总计5-10年的ET随访。在 2020 年 6 月的预先计划的期中分析中，与单独使用 ET 相比，当阿贝西利 与 ET 联合时，该事件驱动的试验达到了其优越的无浸润性疾病生存期 (IDFS) 的主要目标。1该试验正在进行，且不再招募。2
方法
monarchE人群 (N=5637) 由两个队列组成。如monarchE ITT 人口包括两个队列 所示，队列 1 是最大的队列，占意向治疗 (ITT) 人群的 91% (n=5120)，其中包括具有高风险临床病理特征的肿瘤患者。队列 2 (n=517) 占 ITT 人群的 9%，包括高 Ki-67 (≥20% Ki-67) 肿瘤和较低风险临床病理特征的患者。3,4
图片说明：monarchE 由两个队列组成。队列 1 是最大的队列，有 5120 名参与者，占意向治疗人群的 91%。队列 1 包括具有高风险临床病理特征的肿瘤患者。队列 2 包含 517 名参与者，占意向治疗人群的 9%。队列 2 包括 Ki-67 评分≥20% 且临床病理特征
缩略词： ALN = 腋窝淋巴结； CPF = 临床病理特征； ITT = 意向治疗。
治疗：将阿贝西利联合ET与单独ET进行比较，可比较HR +，HER2-乳腺癌且早期复发风险高的患者的2年研究治疗持续时间。3
主要目标：使用辅助性乳腺癌试验中疗效终点的标准定义(STEEP)标准，阿贝西利+ ET组与单用ET的无浸润性疾病生存期(IDFS)。3
次要目标：IDFS 中Ki-67高表达（≥ 20％）的人群，无远处复发生存期(DRFS)，总生存期(OS)，安全性，患者报告结局和药代动力学。3
结果
IDFS 疗效结果基于 PO 分析中的 Ki-67 水平（数据截止日期：2020 年 7 月 8 日；中位随访时间：19.1 个月）
在 ITT Ki-67 高水平人群中，阿贝西利+ET 治疗具有统计学显著的治疗获益，导致发生 IDFS 事件的风险降低 30.9%（风险比[HR]=0.691；95% CI：0.519-0.920）和绝对差异两组之间 2 年 IDFS 比率为 4.5%，如PO分析中MonarchE Ki-67 人群的有效性结果 。4,5
主要结果（PO） 时 IDFS 的其他有效性结果总结在PO分析中MonarchE Ki-67 人群的有效性结果 ，包括
人群 |
治疗 组 |
患者
|
事件，n |
2 年 IDFS 率(%, 95% CI) |
绝对 IDFS 差异(%) |
HR（95% CI；P 值） |
Ki-67高表达 (ITT) |
阿贝西利 + ET 单用 ET |
1262 1236 |
82 115 |
91.6 (89.4, 93.4) 87.1 (84.3, 89.5) |
4.5 |
0.691 (0.519, 0.920; p=.0111) |
队列1 Ki-67高表达 |
阿贝西利 + ET 单用 ET |
1017 986 |
71 108 |
91.3 (88.9, 93.2) 86.1 (83.1, 88.7) |
5.2 |
0.643 (0.475, 0.872; p=.0042) |
队列1 Ki-67低表达 |
阿贝西利 + ET 单用 ET |
946 968 |
43 63 |
94.7 (92.8, 96.1) 92.0 (89.7, 93.9) |
2.7 |
0.685 (0.462, 1.017; p=.0591) |
缩略词： ET = 内分泌治疗；IDFS = 无浸润性疾病生存期；HR = 风险比; ITT = 意向治疗; PO = 主要结果。
在主要结果（PO）分析中，Ki-67 被发现是一个预后标志物，当与高风险特征相结合时，并反映在 2 年 IDFS 率，如PO分析中MonarchE Ki-67 人群的有效性结果 所示，对于队列 1 单用ET组Ki-67 高表达 (86.1%) 和队列 1 Ki-67低表达 (92.0%)。4
无论 Ki-67 水平如何，在 PO 分析中都观察到队列 1 中患者的 IDFS 获益在PO 分析中 monarchE 中队列 1 的人群 和PO分析中MonarchE Ki-67 人群的有效性结果 中说明。 因此，Ki-67 生物标志物不能预测治疗效果。4
图片说明：经过 19.1 个月的中位随访后，阿贝西利联合内分泌治疗组与单独内分泌治疗组相比，队列 1 Ki-67 high 中无浸润性疾病生存的风险比为 0.643。与单独的内分泌治疗治疗组相比，阿贝西利联合内分泌治疗组的队列 1 Ki-67 低的无浸润性疾病生存的风险比为 0.685。
缩略词: ET = 内分泌质量; PO = 主要结果。
在队列 1 Ki-67低人群中，IDFS 获益对应于 IDFS 事件风险降低 31.5%（HR=0.685；95% CI：0.462-1.017）和 2.7% 的组间绝对差异。4
IDFS 疗效结果基于 AFU1 分析中的 Ki-67 水平（数据截止日期：2021 年 4 月 1 日；中位随访时间：27.1 个月）
在 AFU1 分析中，阿贝西利 + ET 治疗的 IDFS 获益在 ITT Ki-67 高表达人群中得以维持，如AFU1分析中 ITT Ki-67表达人群中的 IDFS 所示。6,7
图片说明：中位随访 27.1 个月后，阿贝西利联合内分泌治疗组与单用内分泌治疗组相比，意向治疗 Ki-67 高表达人群的无浸润性疾病生存期风险比为 0.663，95% 置信区间为 0.524 至 0.839。观察到治疗组之间的 3 年无浸润性疾病生存期差异为 6.0%。
缩略词: AFU1 = 后续随访1; ET = 内分泌治疗; HR = 风险比; IDFS = 无浸润性疾病生存期; ITT = 意向治疗。
队列 1 Ki-67高表达和队列 1 Ki-67低表达人群也保持了这种 IDFS获益，如Ki-67作为 AFU1分析队列 1 中的预后标志物 所示。6,7
图片说明：中位随访 27.1 个月后，阿贝西利联合内分泌治疗组与单用内分泌治疗组相比，队列 1 Ki-67 高表达无浸润性疾病生存期风险比为 0.626。在队列 1 Ki-67低表达，阿贝西利联合内分泌治疗组与单用内分泌治疗组相比，无浸润性疾病生存期风险比为 0.704。
缩略词: AFU1 = 后续随访1; ET = 内分泌治疗。
在 AFU1 中基于 Ki-67 生物标志物分析的有效性结果总结在AFU1 分析中monarchE 研究人群的 IDFS 结果 。6,7
人群 |
HR (95% CI) |
降低 IDFS 事件的风险, % |
3 年期 IDFS 率的绝对差异，% |
单用ET组的3年IDFS率，% |
ITT |
0.696 |
30.4 |
5.4 |
83.4 |
ITT Ki-67 高 |
0.663 |
33.7 |
6.0 |
80.8 |
队列1 Ki-67高 |
0.626 |
37.4 |
7.1 |
79.0 |
队列1 Ki-67低 |
0.704 |
29.6 |
4.5 |
87.2 |
缩略词: AFU1 = 后续随访 1； ET = 内分泌治疗； HR = 风险比； IDFS = 无浸润性疾病生存； ITT = 意向治疗。
队列 1高Ki-67人群中的患者仍然是预先指定的 Ki-67 人群，预后最差，如 AFU1 分析中单用ET 组的 3 年 IDFS 率（79%）所示。所有人群见AFU1 分析中monarchE 研究人群的 IDFS 结果 已证明治疗获益。6,7
结论
经过 42.0 个月和 54.0 个月的中位随访后，无论 Ki-67 指数如何，阿贝西利的获益相似。8,9 尽管 OS 数据仍不成熟，但中位随访 54.0 个月后 OS 的差异在队列 1 Ki-67 高的亚组中最为明显，该亚组的 OS 事件率最高。9
对monarchE 中Ki-67 生物标志物数据的深入分析可在单独的医学信函中获得，并可应要求提供。
雌激素/孕激素受体和 Ki-67 表达对高危、HR+/HER2- 早期乳腺癌患者的预后和预测影响 (monarchE)
进行了探索性分析以评估雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和 Ki-67 的表达，以确定它们的预后和预测影响，包括连续变量分析（数据截止日期：2023 年 7 月 1 日）。10
monarchE研究设计见monarchE研究设计。
图片说明：免疫组化用于分析雌激素受体/孕激素受体和Ki-67的表达。每个生物标志物均经过图形亚群治疗效果模式图 (STEPP) 分析，以稳健地评估治疗效果，同时确保亚群样本量和足够数量的重叠亚群之间的平衡。使用Cox比例风险模型评估雌激素受体/孕激素受体状态亚型（阳性≥1%）的风险比和95%置信区间估计。
缩略词: EBC = 早期乳腺癌; ER = 雌激素受体; HER2- = 人表皮生长因子受体2阴性; HR+ = 激素受体阳性; IDFS = 无浸润性疾病生存期; IHC = 免疫组织化学; ITT = 意向治疗; MIB-1 = 甲基化抑制结合蛋白1; PR = 孕激素受体; R = 随机; STEPP = 亚组治疗效果模式图。
每个免疫组织化学队列的患者数量和精确的 IDFS HR 点估计值（阿贝西利 + ET 与 ET）略有不同。10
无论 ER、PR 或 Ki-67 表达程度如何，使用 STEPP 分析评估的 54 个月中期随访时的 IDFS HR 显示辅助 阿贝西利加 ET 的治疗获益一致STEPP 亚组偏差、风险比与总体治疗效果的汇总统计。10
|
总体IDFS HR |
中位STEPP HRs (IQR) |
ER (n=4520) |
0.74 |
0.75 (0.69 – 0.87) |
PR (n=4012) |
0.78 |
0.71 (0.64 – 0.78) |
Ki-67 (n=4425) |
0.65 |
0.65 (0.55 – 0.76) |
缩略词: ER = 雌激素受体; HR = 风险比; IDFS = 无浸润性疾病生存期; IQR = 四分位数范围; PR = 孕激素受体; STEPP = 亚组治疗效果模式图。
由于数量较少[阿贝西利 + ET n=16（5 个事件），仅 ET n=17（8 个事件）]，未评估 ER-/PR+ 疗效。10
孕激素受体阴性状态预示着 ER+ 肿瘤患者预后较差，但在 ER+/PR+ 和 ER+/PR- 肿瘤中观察到阿贝西利 具有一致的获益 (ER/PR亚组中的IDFS)。10
|
阿贝西利 + ET |
ET |
HR (95% CI) |
交互 p值 |
||||
n |
事件 |
3年率 |
n |
事件 |
3年率 |
|||
ER+/PR+ |
2405 |
275 |
89.9% |
2437 |
392 |
85.9% |
0.698 (0.599, 0.815) |
0.2531 |
ER+/PR- |
298 |
50 |
83.2% |
295 |
86 |
72.8% |
0.560 (0.395, 0.794) |
|
ER-/PR+ |
16 |
5 |
NEa |
17 |
8 |
NEa |
NEa |
NEa |
缩略词: ER = 雌激素受体; ET = 内分泌治疗; HR = 风险比; IDFS = 无浸润性疾病生存期; NE = 未评估; PR = 孕激素受体。
a由于数量较少，未进行估计。
作者得出的结论是，这些数据支持在 HR+、HER2-、高危 EBC 患者中使用辅助治疗阿贝西利，无论 Ki-67 指数、ER 和 PR 表达以及 ER/PR 状态如何。10
补充材料部分提供了总结此探索性分析的信息图。
HR+/HER2-、淋巴结阳性、高风险早期乳腺癌患者原发肿瘤的基因组和转录组分析 (monarchE)
进行了一项分析，以评估存档的原发性肿瘤组织的全面分子谱及其与monarchE 研究的临床结果的关联。11
图片说明：采用分层随机抽样病例队列设计来评估阿贝西利在生物标志物子集中的治疗效果（风险比）。子队列包括来自意向治疗人群的分层随机患者样本。病例包括在主要结果数据截止时（2020 年 7 月 8 日）发生无浸润性疾病生存事件的所有患者。下游分析以 2023 年 7 月 3 日的临床数据截止日期进行。在进行本次分析时，所选子队列中的一些患者已发生无浸润性疾病生存事件并成为病例。该方法丰富了无浸润性疾病存事件，与意向治疗人群相比，事件发生率有所增加。
缩略词：ET = 内分泌治疗； ITT = 意向治疗； RNA = 核糖核酸； WES = 全外显子组测序。
图片说明：上面提供了生物标志物分析的概述。采用分层随机抽样病例队列设计来评估阿贝西利在 monarchE 生物标志物亚组中的治疗效果。在基线时对原发性肿瘤样本进行全外显子组测序和外显子组捕获 RNA 测序。
缩略词：ER = 雌激素受体； HER2=人表皮生长因子受体2； IDFS = 无浸润性疾病生存期； PR = 孕激素受体； RNA = 核糖核酸。
monarchE 生物标志物亚组和 ITT 人群的患者特征相似。其他详细信息显示在monarchE 生物标志物亚组和 ITT 人群中的患者特征。11
ITT |
生物标志物 WES |
生物标志物 RNA |
||||
阿贝西利 + ET |
ET |
阿贝西利 + ET |
ET |
阿贝西利 + ET |
ET |
|
年龄, n (%) |
||||||
<65 |
2371 (84) |
2416 (85) |
476 (82) |
518 (87) |
513 (85) |
503 (86) |
≥65 |
437 (16) |
413 (15) |
104 (18) |
75 (13) |
92 (15) |
82 (14) |
种族, n (%) |
||||||
亚洲人 |
675 (24) |
669 (24) |
125 (22) |
125 (21) |
65 (11) |
59 (10) |
白种人 |
1947 (69) |
1978 (70) |
414 (71) |
430 (73) |
490 (81) |
480 (82) |
绝经状态, n (%) |
||||||
绝经前 |
1227 (44) |
1224 (43) |
237 (41) |
259 (44) |
247 (41) |
230 (39) |
绝经后 |
1576 (56) |
1605 (57) |
343 (59) |
334 (56) |
357 (59) |
355 (61) |
既往治疗, n (%) |
||||||
仅内分泌治疗 |
84 (3) |
106 (4) |
28 (5) |
22 (4) |
26 (4) |
27 (5) |
仅化疗 |
953 (34) |
946 (33) |
184 (32) |
202 (34) |
211 (35) |
211 (36) |
化疗 + ET |
1690 (60) |
1709 (60) |
351 (61) |
353 (60) |
353 (58) |
331 (57) |
肿瘤分期, n (%) |
||||||
IA期 |
14 (1) |
12 (0) |
1 (0) |
2 (0) |
1 (0) |
2 (0) |
IIA期 |
336 (12) |
364 (13) |
58 (10) |
58 (10) |
66 (11) |
66 (11) |
IIB期 |
404 (14) |
398 (14) |
80 (14) |
93 (16) |
84 (14) |
92 (16) |
IIIA期 |
1041 (37) |
1037 (37) |
228 (39) |
218 (37) |
229 (38) |
207 (35) |
IIIB期 |
111 (4) |
99 (4) |
22 (4) |
16 (3) |
20 (3) |
13 (2) |
IIIC期 |
962 (34) |
974 (34) |
191 (33) |
216 (36) |
205 (34) |
215 (37) |
缩略词：ET = 内分泌治疗； ITT = 意向治疗； RNA = 核糖核酸； WES = 全外显子组测序。
monarchE 生物标志物亚组中的 IDFS 和 ITT 群体显示阿贝西利在 monarchE 生物标志物亚组和 ITT 群体中的治疗效果。在生物标志物子集中观察到一致的阿贝西利获益。11
图片说明：阿贝西利的无浸润性疾病生存期获益在monarchE 生物标志物亚组中得到一致观察。
缩略词：ET = 内分泌治疗； HR = 风险比； IDFS = 无浸润性疾病生存期； ITT = 意向治疗； RNA = 核糖核酸； WES = 全外显子组测序。
内在分子亚型的分布在治疗组（阿贝西利 + ET 或单独 ET）中是一致的，每个治疗组中约 80% 的肿瘤亚型分配为 Luminal A/B。此外，在所有内在分子亚型中观察到一致的阿贝西利治疗获益 (阿贝西利内在分子亚型对monarchE 的治疗效果)。11
阿贝西利 + ET |
仅 ET |
HR (95% CI) |
|||
事件数/n |
4-年 IDFS率 |
事件数/n |
4-年 IDFS 率 |
||
ITT |
407/2808 |
86.0 |
585/2829 |
80.0 |
0.68 (0.60, 0.77) |
138/605 |
77.4 |
182/585 |
69.8 |
0.70 (0.56, 0.88) |
|
LumA |
28/230 |
87.5 |
45/228 |
81.4 |
0.59 (0.37, 0.95) |
LumB |
65/265 |
76.3 |
88/262 |
66.6 |
0.70 (0.51, 0.97) |
HER2E |
32/69 |
52.6 |
34/59 |
42.5 |
0.74 (0.46, 1.2) |
Basal |
9/21 |
57.1 |
8/15 |
46.7 |
0.75 (0.29, 1.9) |
缩略词：ET = 内分泌治疗； HER2 = 人表皮生长因子受体 2 - 富集； HR = 风险比； IDFS = 无浸润性疾病生存期； ITT = 意向治疗； LumA = 管腔 A，LumB = 管腔 B。
a使用病例队列设计丰富了 IDFS 事件的选定生物标志物亚组。 IDFS 率表示不同亚型之间的相对预后，但由于 IDFS 丰富，并未告知每个亚型内复发的实际风险。
b交互作用 p 值（所有亚组类型）= .621。
推断 21 基因 Oncotype 表达特征评分 >25 的肿瘤比例较高（71% [阿贝西利+ ET] vs 72% [单独 ET]），反映了高风险患者群体。根据推断的 Oncotype 风险评分得出的治疗获益显示在通过推断肿瘤类型风险评分得出的阿贝西利对 monarchE 的治疗效果。11
阿贝西利 + ET |
单用ET |
HR (95% CI) |
|||
事件数/n |
4-年 IDFS 率 |
事件数/n |
4-年 IDFS 率 |
||
ITT |
407/2808 |
86.0 |
585/2829 |
80.0 |
0.68 (0.60-0.77) |
138/605 |
77.4 |
182/585 |
69.8 |
0.70 (0.56-0.88) |
|
推断的 Oncotype-RNA 评分 ≤25 |
18/173 |
90.2 |
28/165 |
84.2 |
0.59 (0.33-1.10) |
推断的 Oncotype-RNA 评分 >25 |
120/432 |
72.3 |
154/420 |
64.1 |
0.73 (0.57-0.92) |
缩略词：ET = 内分泌治疗； HR = 风险比； IDFS = 无浸润性疾病生存期； ITT = 意向治疗； RNA = 核糖核酸。
a使用病例队列设计丰富了 IDFS 事件的选定生物标志物亚型。 IDFS 率表示不同亚型之间的相对预后，但由于 IDFS 丰富，并未告知每个亚型内复发的实际风险。
b交互作用 p 值（推断的 Oncotype 得分高 [>25] 和低 [≤25]）= .532。
如阿贝西利在monarchE 中对最常见基因组改变的治疗效果所示，在最常见的基因组改变中观察到一致的阿贝西利治疗获益，但 MYC（v-myc 禽类骨髓细胞瘤病病毒癌基因同源物）扩增除外，该扩增显示获益减弱。11
患病率 (%) |
阿贝西利 + ET |
仅ET 事件数/n (%) |
HR (95% CI) |
交互P值 |
|
所有患者 |
- |
123/580 (22) |
169/593 (28) |
0.72 (0.57, 0.91) |
|
PIK3CA mut PIK3CA wt |
38 |
55/217 (26) 68/363 (18) |
73/229 (32) 96/364 (26) |
0.75 (0.53, 1.1) 0.70 (0.51, 0.95) |
.758 |
TP53 mut/homdel TP53 wt |
32 |
55/189 (30) 68/391 (18) |
82/184 (44) 87/409 (22) |
0.60 (0.42, 0.84) 0.81 (0.59, 1.1) |
.184 |
CCND1 amp CCND1 wt |
20 |
36/113 (32) 87/467 (18) |
42/129 (32) 127/464 (28) |
0.94 (0.6, 1.5) 0.66 (0.5, 0.87) |
.177 |
ZNF703 amp ZNF703 wt |
16 |
28/96 (30) 95/484 (20) |
37/100 (36) 132/493 (26) |
0.77 (0.47, 1.3) 0.71 (0.54, 0.92) |
.776 |
MYC amp MYC wt |
16 |
34/92 (36) 89/488 (18) |
25/84 (30) 144/509 (28) |
1.30 (0.77, 2.2) 0.62 (0.47, 0.8) |
.014 |
FGFR1 amp FGFR1 wt |
16 |
26/88 (30) 97/492 (20) |
35/98 (36) 134/495 (28) |
0.80 (0.48, 1.3) 0.70 (0.54, 0.91) |
.641 |
GATA3 mut GATA3 wt |
14 |
13/73 (18) 110/507 (22) |
17/88 (20) 152/505 (30) |
0.86 (0.42, 1.8) 0.69 (0.54, 0.89) |
.513 |
缩略词：amp = 放大； CCND1 = 细胞周期蛋白 D1； ET = 内分泌治疗； FGFR1 = 成纤维细胞生长因子受体 1； GATA3=GATA结合蛋白3； homdel = 纯合缺失； HR = 风险比； mut = 突变； MYC = v-myc 禽骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物； PIK3CA = 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶催化亚基 α； TP53=编码肿瘤蛋白53的基因； WT = 野生型； ZNF703 = 锌指蛋白 703。
MYC、GATA3、FGFR1 和 ZNF703 的分析受到样本量较小的限制。
作者得出的结论是，这些数据支持使用阿贝西利治疗 HR+/HER2-、淋巴结阳性、高风险 EBC，无论内在分子亚型、推断的 Oncotype-RNA 评分和最常见的基因组改变如何。11
在 monarchE 队列 1 的生物标志物亚组中也一致观察到阿贝西利的获益。12
HR+/HER2-、淋巴结阳性、高风险早期乳腺癌患者种系 BRCA1/2 突变和罕见体细胞改变的分析 (monarchE)
使用来自 monarchE 研究患者亚组的血液和组织样本，对生殖系乳腺癌易感基因 1/2 (gBRCA1/2) 突变和不常见的体细胞改变（发生率在 3%-9% 之间）进行了探索性分析。13
使用病例队列设计评估生物标志物子集中阿贝西利的治疗效果（风险比）。生物标志物子集包括来自 ITT 群体的患者的分层随机样本以及 2020 年主要结果数据截止时发生 IDFS 事件（病例）的所有患者。生物标志物子集中在持续随访期间发生 IDFS 事件的患者已转变到案例。最后一次随访是 2023 年 7 月。13
总生物标志物队列 |
阿贝西利 + ET |
单用ET |
|
基因改变, n (%) |
|||
gBRCA1 |
6 (0.5) |
3 (0.5) |
3 (0.5) |
gBRCA2 |
35 (3.0) |
17 (2.9) |
18 (3.0) |
gBRCA1/2 |
41 (3.5) |
20 (3.4) |
21 (3.5) |
缩略词：ET = 内分泌治疗； gBRCA1=种系乳腺癌易感基因1； gBRCA2 = 种系乳腺癌易感基因 2。
总生物标志物队列 |
阿贝西利 + ET |
单用ET |
|
基因改变, n (%) |
|||
CCNE2 |
97 (8.3) |
49 (8.4) |
48 (8.1) |
PTEN |
95 (8.1) |
40 (6.9) |
55 (9.3) |
AKT1 |
70 (6.0) |
32 (5.5) |
38 (6.4) |
RB1 |
66 (5.6) |
34 (5.9) |
32 (5.4) |
NF1 |
65 (5.5) |
35 (6.0) |
30 (5.1) |
BRCA2 |
49 (4.2) |
22 (3.8) |
27 (4.6) |
缩略词：AKT1 = AKT 丝氨酸/苏氨酸激酶 1； BRCA2=乳腺癌易感基因2； CCNE2 = 细胞周期蛋白 E2； ET = 内分泌治疗； NF1=神经纤维瘤病1； PTEN = 磷酸酶和张力蛋白同源基因； RB1 = 视网膜母细胞瘤 1。
如IDFS 对基因组亚组的影响所示，在大多数基因组亚组中观察到一致的 IDFS 效应。13
|
患病率 (%) |
阿贝西利 + ET |
单用ET |
加权 HR (95% CI) |
- |
123/580 (21.2) |
169/593 (28.5) |
0.69 (0.53-0.90) |
|
种系 |
||||
gBRCA1/2 mut gBRCA1/2 wt |
3.5 |
1/20 (5.0) 122/560 (21.8) |
9/21 (42.9) 160/572 (28.0) |
0.14 (0.02-1.30) 0.72 (0.55-0.94) |
体细胞 |
||||
CCNE2 amp CCNE2 wt |
8.3 |
18/49 (36.7) 105/531 (19.8) |
18/48 (37.5) 151/545 (27.7) |
0.88 (0.43-1.80) 0.68 (0.52-0.88) |
PTEN mut/homdel PTEN wt |
8.1 |
14/40 (35.0) 105/540 (20.2) |
17/55 (30.9) 152/538 (28.3) |
0.97 (0.47-2.00) 0.66 (0.50-0.87) |
NF1 mut/homdel NF1 wt |
5.5 |
8/35 (22.9) 115/545 (21.1) |
12/30 (40.0) 157/563 (27.9) |
0.54 (0.20-1.40) 0.71 (0.54-0.94) |
RB1 mut/homdel RB1 wt |
5.6 |
12/34 (35.3) 111/546 (20.3) |
7/32 (21.9) 162/561 (28.9) |
1.70 (0.65-4.30) 0.65 (0.5-0.85) |
AKT1 mut AKT1 wt |
6.0 |
8/32 (25.0) 115/548 (21.0) |
12/38 (31.6) 157/555 (28.3) |
0.63 (0.27-1.50) 0.69 (0.53-0.91) |
BRCA2 mut BRCA2 wt |
4.2 |
7/22 (31.8) 116/558 (20.8) |
8/27 (29.6) 161/566 (28.4) |
1.60 (0.48-5.00) 0.68 (0.52-0.89) |
缩略词：AKT1 = AKT 丝氨酸/苏氨酸激酶 1； amp = 放大倍数； BRCA2=乳腺癌易感基因2； CCNE2 = 细胞周期蛋白 E2； ET = 内分泌治疗； homdel = 纯合缺失； HR = 风险比； IDFS = 无浸润性疾病生存期； mut = 突变； NF1=神经纤维瘤病1； PTEN = 磷酸酶和张力蛋白同源基因； RB1=视网膜母细胞瘤1； WES = 全外显子组测序； wt = 野生型。
a由于病例队列设计，效应大小是使用基线因素（即地理区域和既往化疗）的加权 HR 来估计的。
b由于样本量小且事件数量有限，HR 估计值变化很大，可能会随着时间的推移而变化，因此应谨慎解释。
作者得出的结论是，这些结果是探索性的，由于病例队列设计、基因组亚组样本量较小以及事件数量有限，应谨慎解释。需要在更大的样本量和更长时间的随访中进一步确认这些结果，以确定这些改变对更广泛的monarchE群体的影响。13
在 HR+/HER2-、淋巴结阳性、高风险早期乳腺癌 (monarchE) 患者中使用肿瘤信息检测进行 ctDNA 检测的初步研究
在 monarchE 研究患者的亚组中进行的一项试点研究评估了在基线和 24 个月时使用经过临床验证的 SignateraTM ctDNA 检测进行循环肿瘤 DNA (ctDNA) 检测的技术可行性。还评估了 ctDNA 的持久性和清除率。14
研究设计如试点研究设计所示。试点患者在 monarchE 研究治疗开始前（访视 1；随机化 + ≤ 3 天）和接近 2 年治疗期完成时（访视 27；自访视 1 起 24 个月 ± 5 天）获得了可用血浆样本。与monarchE总人群相比，该亚组的 IDFS 事件有所丰富。在 2 年治疗期间经历过 IDFS 事件的患者被排除在外。14
图片说明：在monarchE研究中，5637名患者被随机接受2年的辅助阿贝西利加内分泌治疗或单独内分泌治疗。试点研究中纳入了 monarchE 的一部分患者，以评估使用 SignateraTM 检测进行循环肿瘤 DNA 检测的技术可行性以及持久性和清除率。
缩略词：ET = 内分泌治疗； ITT = 意向治疗； pt(s) = 患者。
血浆样本取自 178 名患者（n=84 [阿贝西利 + ET]；n=94 [单独 ET]），这些样本代表了基于原发肿瘤现有全外显子组测序 (WES) 数据的一系列肿瘤突变负担。使用为每位患者开发的 SignateraTM 检测方法评估 0 个月和 24 个月患者样本的阳性率和动态。根据 WES 基线数据，为每位患者最多选择 16 个遗传变异。14
亚组阳性率描述于亚组阳性率
N |
ctDNA 基线阳性率 |
ctDNA 24个月呈阳性 |
IDFS 事件 |
从基线 ctDNA 检测到复发的中位时间（以月为单位） （范围） |
从 24 个月时检测 ctDNA 到复发的中位时间（数月） （范围） |
||
|
有复发 无复发 |
178 70 108 |
10 7 3 |
42 42 0 |
70 70 0 |
NA NA NA |
NA NA NA |
|
基线ctDNA+ 剩余 24个月清零 |
10 7 3 |
10 7 3 |
7 7 0 |
7 7 0 |
27 27 NA |
3 3 NA |
|
24个月时ctDNA+ |
35 |
0 |
35 |
35 |
NA |
5 |
|
0至 24 个月ctDNA- |
133 |
0 |
0 |
28 |
NA |
NA |
|
缩略词：ctDNA = 循环肿瘤 DNA； ET = 内分泌治疗； IDFS = 无浸润性生存期； NA = 不适用。
a95% 的患者之前接受过化疗，60% 的患者在随机分组时也接受了辅助 ET。
b24 个月前复发的患者被排除在外。
c在完整队列分析中，阳性率可能会发生变化。
此外，如24 个月时的 ctDNA 阳性率和复发率所示，观察到 24 个月时的 ctDNA 阳性与复发高度相关。14
图片说明：上面的电泳图显示了患者随访数据、循环肿瘤 DNA 状态和复发模式。 24 个月时循环肿瘤 DNA 呈阳性与复发高度相关。
缩略词：ctDNA = 循环肿瘤 DNA； IDFS = 无浸润性疾病生存期； N = 否； NPV = 阴性预测值； PPV = 阳性预测值； Y = 是。
总体而言，该试点研究证明了使用 SignateraTM 检测方法在 monarchE 研究的一部分患者中检测 ctDNA 的技术可行性。基线时 ctDNA 检测很少（5.6%），24 个月时检测（24%）高度预测复发。14
上次审阅日期：2024年4月16日
参考文献
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3O'Shaughnessy JA, Johnston S, Harbeck N, et al. Primary outcome analysis of invasive disease-free survival for monarchE: abemaciclib combined with adjuvant endocrine therapy for high risk early breast cancer. Cancer Res. 2021;81(4 suppl):GS1-01. American Association for Cancer Research abstract GS1-01. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS20-GS1-01
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5Harbeck N, Johnston S, Fasching P, et al. High Ki-67 as a biomarker for identifying patients with high risk early breast cancer treated in monarchE. Cancer Res. 2021;81(4 suppl):PD2-01. San Antonio Breast Cancer Symposium abstract PD2-01. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS20-PD2-01
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11Turner N, Goetz MP, Desmedt C, et al. Genomic and transcriptomic profiling of primary tumors from patients with HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer in the monarchE trial. Oral presentation at: 46th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2023; San Antonio, TX. Accessed December 8, 2023. https://atgproductions.net/atgclients/sabcs/2023_SABCS_Abstract_Report-12-1-23_Compressed.pdf
12Turner N, Goetz MP, Desmedt C, et al. Genomic and transcriptomic profiling of primary tumors from patients with HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer in the monarchE trial. Oral presentation at: 12th International Clinical Cancer Genomics Conference; April 18-21, 2024; Chicago, IL.
13Desmedt C, Turner N, Johnston S, et al. Analysis of germline BRCA1/2 mutations and uncommon somatic alterations from patients with HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer enrolled in monarchE. Oral presentation at: 6th European Society Medical Oncology (ESMO) Breast Cancer Congress; May 15-17, 2024; Berlin, Germany. Accessed May 14, 2024. https://cslide.ctimeetingtech.com/breast24hybrid/attendee/confcal/presentation/list?q=monarchE
14Loi S, Johnston S, Arteaga C, et al. Results from a pilot study exploring ctDNA detection using a tumor-informed assay in the monarchE trial of adjuvant abemaciclib with endocrine therapy in HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer. Poster presented at: 46th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2023; San Antonio, TX. Accessed December 5, 2023. https://atgproductions.net/atgclients/sabcs/2023_SABCS_Abstract_Report-12-1-23_Compressed.pdf