巴瑞替尼

托法替布 IR

托法替布 XR

吸收

巴瑞替尼在口服给药之后快速吸收，观察到药物中位 t_max  约为 1 小时，绝对生物利用度约为 80%。3 RA 患者中的半衰期为 13 小时。3 在第一次给药后 48 小时内达到 C_ss ，且药物蓄积极少。1

托法替布口服给药后，在 0.5-1 小时内达到血药浓度峰值，t_1/2 为 ~3 小时，在治疗剂量范围内观察到全身暴露量与剂量成比例增加。BID 给药后，在 24-48 小时内达到 C_ss ，药物蓄积可忽略。2

托法替布口服给药后，4 小时达到血药浓度峰值，  t_1/2 为 ~6 小时。每日一次给药后，48 小时内达到 C_ss， 药物蓄积可忽略。 托法替布 XR 11 mg QD 给药后的 AUC 和 C_max 与托法替布 5 mg BID 给药后相同。2

食物影响

用餐时给药与暴露量的临床相关效果无关。3

托法替布与高脂肪饮食合用时，AUC 没有变化，而 C_max 降低了 32%。临床研究中，托法替布给药不受食物影响。2

托法替布 XR 与高脂肪饮食合用时，AUC 没有变化，而 C_max 升高了 27%，T_max  延后约 1 小时。2

分布

IV 给药之后的平均分布容积为 76 L，表明巴瑞替尼分布于组织中。大约 50％的巴瑞替尼会与血浆蛋白结合。3

IV 给药之后的分布容积为 87 L。托法替布的蛋白结合率为 ~40%。托法替布主要与白蛋白结合，似乎不与 α1-酸性糖蛋白结合。托法替布在红细胞和血浆之间均匀分布。2

代谢和清除

巴瑞替尼代谢主要由CYP3A4 介导，约 6％的剂量被确定为经过生物转化。无法定量分析血浆中的代谢产物。临床药理学研究中，巴瑞替尼主要通过尿液（69％）和粪便（15％）以原形药物形式排泄，仅鉴定出 4 种次要氧化代谢产物（ 3 种存在于尿液中，1 种存在于粪便中）。3

肾脏清除是巴瑞替尼的主要清除机制，其通过肾小球滤过以及 OAT3、Pgp、BCRP 和 MATE2-K的主动分泌清除。临床药理学研究中，约 75% 的给药剂量在尿液中清除，约 20% 的剂量通过粪便清除。3

托法替布的清除机制为约 70% 的母体药物由肝脏代谢，约 30％ 的母体药物通过肾脏排泄。托法替布的代谢主要由 CYP3A4 介导，同时 CYP2C19 有少量贡献。在人体放射性标记研究中，原型托法替布占总循环放射性的 65%  以上，余下的 35% 归因于 8 个代谢产物，各占不到 8% 的总放射性。托法替布的药理活性是母体分子引起的。2