巴瑞替尼片与 Filgotinib 在 JAK 选择性方面的差异是怎样的? |
本文旨在提供关于巴瑞替尼片与 Filgotinib 在 JAK 选择性方面比较的相关信息,仅供医疗卫生专业人士参考。 |
回复:
目前尚无巴瑞替尼与filgotinib头对头比较的临床研究。 因此,关于巴瑞替尼与filgotinib任何作用机制差异的临床影响尚无结论。
自身免疫性疾病中的 JAK-STAT 通路
JAK 配对 |
细胞因子信号 |
JAK1/JAK3 |
IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21 |
JAK1/JAK2 |
IFN-γ |
JAK1/TYK2 |
IL-10、IL-20、IL-22、IFNα、IFNβ |
JAK2/TYK2 |
IL-12、IL-23 |
JAK1/JAK2 或 TYK2 |
IL-6、IL-11、IL-27、CTF-1、CNTF、G-CSF、LIF、OSM |
JAK2/JAK2 |
EPO、TPO、GM-CSF、GH、IL-3、IL-5 |
缩略词: CNTF=人睫状神经营养因子;CTF-1 = 心肌营养素 1; EPO=促红细胞生成素;G-CSF = 粒细胞集落刺激因子; GH=生长激素;GM-CSF = 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子; IFN=干扰素;IL = 白细胞介素; JAK=Janus 激酶; LIF=白血病抑制因子;OSM = 抑瘤素 M; TPO=血小板生成素;TYK = 酪氨酸激酶。
Janus 激酶选择性特征
IC50 定义
IC50 是指能引起酶活性 50% 抑制的化合物浓度。 IC50 的值越低,化合物的抑制作用越强。7
巴瑞替尼的 JAK 选择性
报告的 BARI IC50 值为
- JAK1 为 5.9 nM
- JAK2 为 5.7 nM
- JAK3 >400 nM
- TYK2 为 53 nM。5
体外研究中巴瑞替尼和 Filgotinib 细胞因子信号通路的比较
一项 BARI 和filgotinib的体外药理学特征比较评估了每个化合物在 JAK-STAT 通路中调节的特定细胞因子。11
巴瑞替尼与 Filgotinib 的 JAK 信号传导比较
filgotinib的 IC50 值显示,与其他 JAK 抑制剂相比,其对 IL-2、4、15 和 21 下游的 JAK1/3 依赖性信号传递的抑制作用更弱。11
filgotinib不调节
- IFN-γ 下游的 JAK1/2 依赖性信号传递,和
- GM-CSF 下游的 JAK2/2 依赖性信号传递。11
与 BARI 相比,filgotinib对于 IL-6、IL-10 和 IFN-α 下游的 JAK1/TYK2 依赖性信号传递的抑制程度较轻。11 其他详细信息详见 巴瑞替尼和filgotinib在细胞因子刺激的人外周血单核细胞制剂中的 IC50 值。
CD4+ T 细胞 |
CD4+ T 细胞 |
NK 细胞 |
NK 细胞 |
单核细胞 |
单核细胞 |
|
刺激/pSTAT |
BARI (nM) |
Filgo (nM) |
BARI (nM) |
Filgo (nM) |
BARI (nM) |
Filgo (nM) |
JAK1/3 依赖性细胞因子 |
||||||
IL-2/pSTAT5 |
29 |
330a |
44 |
422a |
NI |
NI |
IL-4/pSTAT6 |
48 |
457a |
22 |
183a |
45 |
540a |
IL-15/pSTAT5 |
40 |
462a |
67 |
687a |
NI |
NI |
IL-21/pSTAT3 |
64 |
642a |
62 |
597a |
NI |
NI |
JAK2/2 或 JAK2/TYK2 依赖性细胞因子 |
||||||
IL-3/pSTAT5 |
NI |
NI |
NI |
NI |
30 |
859a |
G-CSF/pSTAT3 |
NI |
NI |
NI |
NI |
65 |
1359a |
GM-CSF/pSTAT5 |
NI |
NI |
NI |
NI |
33 |
1253a |
JAK1/JAK2/TYK2 依赖性细胞因子 |
||||||
IL-6/pSTAT3 |
61 |
428b |
NI |
NI |
48 |
466a |
IL-10/pSTAT3 |
68 |
715c |
87 |
482a |
142 |
1484a |
IFN-γ/pSTAT1 |
NI |
NI |
NI |
NI |
38 |
897a |
IFN-α/pSTAT1 |
95 |
779a |
93 |
670a |
94 |
994a |
IFN-α/pSTAT3 |
NI |
NI |
NI |
NI |
17 |
197a |
IFN-α/pSTAT5 |
36 |
317a |
NI |
NI |
16 |
204a |
缩略词: BARI=巴瑞替尼;CD = 分化抗原簇; Filgo=filgotinib;G-CSF = 粒细胞集落刺激因子; GM-CSF=粒细胞巨噬细胞集落刺激因子;IC50 = 半数抑制浓度; IFN=干扰素;IL = 白细胞介素; JAK=Janus 激酶; NI=无诱导;NK = 自然杀伤; nM=纳摩尔;pSTAT = 磷酸化的信号转导因子和转录活化因子; TYK=酪氨酸激酶。
ap<0.0001 vs BARI。
bp<0.001 vs BARI。
cp<0.01 vs BARI。
巴瑞替尼和 Filgotinib 剂量抑制时间
在来自 6 位健康供体的细胞因子刺激的 PBMC 中测量了 pSTAT 的水平。 通过计算 24 小时平均浓度时间曲线,确定 BARI 2mg 每天一次、BARI 4 mg 每天一次、filgotinib 100 mg 每天一次、filgotinib 200 mg 每天一次对所选细胞因子的 pSTAT(%SI)的平均日抑制百分比。 filgotinib的计算包括母体药物和代谢物。12,13
总体而言,JAK2/2 或 JAK2/Tyk2 细胞因子中的 %SI 为
- BARI 4 mg 比filgotinib 100 mg 和 200 mg 高,
- BARI 2 mg 比filgotinib 100 mg 和 200 mg 高。12
总体而言,JAK1/JAK2/Tyk2 细胞因子中的 %SI 为
- BARI 4 mg 比filgotinib 100 mg 高
- BARI 4 mg 和filgotinib 200 mg 相似
- BARI 2 mg 和filgotinib100 mg 相似
- BARI 2 mg 比filgotinib 200 mg 低。12
总体而言,JAK1/JAK3 细胞因子中的 %SI 为
- BARI 4 mg 比filgotinib 100 mg 和 200 mg 高
- BARI 2 mg 和filgotinib 100 mg 相似,
- BARI 2 mg 比filgotinib 200 mg 低。12
在给药间隔期内,BARI 或filgotinib均未持续抑制单个细胞因子信号通路。12
上次审阅日期:2020年9月22日
参考文献
1O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117
2O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537
3O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025
4Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x
5Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
6Rompaey LV, Galien R, van der Aar EM, et al. Preclinical characterization of GLPG0634, a selective inhibitor of JAK1, for the treatment of inflammatory diseases. J Immunol. 2013;191(7):3568-3577. http://www.jimmunol.org/content/191/7/3568
7Sinz, MW. Drug Metabolism in Preclinical Development. In: Krishna R, ed. Applications of Pharmacokinetic Principles in Drug Development: Principles in Drug Development. New York, NY: Springer Science & Business Media; 2004:75-132.
8Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819
9Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354
10Dowty ME, Lin T, Wang L, et al. Lack of differentiation of Janus kinase inhibitors in rheumatoid arthritis based on Janus kinase pharmacology and clinically meaningful concentrations [abstract OP0147]. Ann Rheum Dis. 2014;73:116. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-eular.2490
11McInnes IB, Higgs R, Lee J, et al. Ex vivo comparison of baricitinib, upadacitinib, filgotinib, and tofacitinib for cytokine signaling in human leukocyte subpopulations [abstract 2870]. Arthritis Rheumatol. 2017;69(suppl 10). http://acrabstracts.org/abstract/ex-vivo-comparison-of-baricitinib-upadacitinib-filgotinib-and-tofacitinib-for-cytokine-signaling-in-human-leukocyte-subpopulations/
12McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79 (suppl 1):1. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/? searchfor=McInnes&c=a&view=4&item=2020OP0001
13McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Poster presented at: The European League Against Rheumatism virtual Congress; June 3-6, 2020.
词汇表
BARI=baricitinib,巴瑞替尼
GM-CSF=granulocyte/macrophage colony-stimulating factor,粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子
IC50 = inhibitory concentration of 50%,半数抑制浓度
IFN= interferon,干扰素
IL=interleukin,白细胞介素
JAK= Janus kinase , Janus 激酶
PBMC=peripheral blood mononuclear cell,外周血单核细胞
RA= rheumatoid arthritis,类风湿关节炎
% SI=percent inhibition of pSTAT,pSTAT抑制比率
STAT=signal transducers and activators of transcription ,信号转导因子和转录活化因子
TYK=tyrosine kinase ,酪氨酸激酶