巴瑞替尼片与托法替布治疗类风湿关节炎的3期临床研究有哪些? |
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巴瑞替尼和托法替布治疗类风湿关节炎 3 期临床研发项目
巴瑞替尼(BARI)和托法替布的 3 期临床研发项目包括对甲氨蝶呤(MTX)、传统合成改善病情抗风湿药(csDMARD)和肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂的治疗应答不佳的中度至重度活动性类风湿关节炎 (RA) 患者。然而,在这些临床研发项目中评估的患者人群和研究设计有一定差异。1-9 因此,无法通过间接对比上述项目的结果得出疗效和安全性对比的结论。
BARI 和托法替布的 3 期 RA 临床研发项目的描述见巴瑞替尼和托法替布的 3 期活性药物对照临床研究设计和巴瑞替尼和托法替布对 bDMARD 应答不佳患者的 3 期临床研究设计。
对 csDMARD 治疗应答不佳者
BARI 研发项目中,RA-BEAM 在统计学上足以在 BARI 和 ADA 之间进行美国风湿病学会标准参数达到 20% 改善(ACR20)的非劣效性和优效性评估,以及对基于高敏 C 反应蛋白的 28 个关节的疾病活动度评分(DAS28-hsCRP)进行优效性评估。6
类风湿关节炎的 3 期临床研发项目
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BARI |
托法替布 |
托法替布 |
患者人群 |
MTX-IR |
MTX-IR |
MTX-IR |
治疗分组 |
BARI 4 mg ( n=487) |
TOFA 5-mg bid ( n=204) |
TOFA 5-mg bid mono ( n=384) |
TOFA 10-mg bid ( n=201) |
TOFA 5-mg + MTX ( n=376) |
||
ADA ( n=330) |
ADA ( n=204) |
ADA + MTX ( n=386) |
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PBO ( n=488) |
PBO ( n=108) |
NA |
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背景 DMARD |
MTX |
MTX |
无或 MTX |
治疗时长 |
52 周 |
12 个月 |
12 个月 |
关键疗效终点 |
ACR20, HAQ-DI, mTSS |
ACR20, DAS28-ESR <2.6 (mo 6) |
ACR50, DAS28-ESR <2.6, HAQ-DI |
缩略词: ACR20=美国风湿病学会标准参数达到 20% 改善; ACR50=美国风湿病学会标准参数达到 50% 改善; ADA=阿达木单抗;BARI = 巴瑞替尼; bid=每日两次;DAS28-CRP = 基于 C 反应蛋白的 28 个关节的疾病活动度评分; DAS28-ESR=基于红细胞沉降率的 28 个关节的疾病活动度评分; DMARD=改善病情抗风湿药;HAQ-DI = 健康评估调查问卷-功能障碍指数; IR=应答不佳;mono = 单药治疗; mTSS=改良的 Sharp 评分; MTX=甲氨蝶呤;PBO = 安慰剂; TOFA= 托法替布。
aORAL Strategy 是一项 3b/4 期非劣效性研究。
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BARI RA-BEACON |
托法替布 ORAL Step |
托法替布 ORAL Solo |
患者人群 |
TNFi-IR |
TNFi-IR |
DMARD IR(生物制剂或非生物制剂) |
治疗分组 |
BARI 2 mg ( n=174) |
TOFA 5-mg bid ( n=133) |
TOFA 5-mg bid ( n=243) |
BARI 4 mg ( n=177) |
TOFA 10-mg bid ( n=134) |
TOFA 10-mg bid ( n=245) |
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PBO ( n=176) |
PBO ( n=132) |
PBO ( n=122) |
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背景 DMARD |
csDMARD |
MTX |
无 |
治疗时长 |
24 周 |
6 个月 |
6 个月 |
疗效终点 |
ACR20 HAQ-DI, DAS28-CRP, SDAI≤3.3 (wk 12) |
ACR20, HAQ-DI, DAS28-ESR <2.6 |
ACR20, HAQ-DI DAS28-ESR <2.6 (mo 3) |
缩略词: ACR20=美国风湿病学会标准参数达到 20% 改善; BARI=巴瑞替尼;bid = 每日两次; csDMARD=传统合成改善病情抗风湿药;DAS28-CRP = 基于 C 反应蛋白的 28 个关节的疾病活动度评分; DAS28-ESR=基于红细胞沉降率的 28 个关节的疾病活动度评分; DMARD=改善病情抗风湿药;HAQ-DI = 健康评估调查问卷-功能障碍指数; IR=应答不佳;MTX = 甲氨蝶呤; PBO=安慰剂;SDAI = 简化疾病活动指数; TNFi=肿瘤坏死因子抑制剂; TOFA= 托法替布。
上次审阅日期:2022年3月2日
参考文献
1Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, et al; ORAL Step Investigators. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9865):451-460. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61424-X
2Fleischmann R, Kremer J, Crush J, et al; ORAL Solo Investigators. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367(6):495-507. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1109071
3Fleischmann R, Mysler E, Hall S, et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet. 2017;390(10093):457-468. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31618-5
4Kremer J, Li ZG, Hall S, et al. Tofacitinib in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2013:159(4):253-261. http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-159-4-201308200-00006
5Lee EB, Fleischmann R, Hall S et al; ORAL Start Investigators. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014;370(25):2377-2386. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1310476
6Taylor PC, Keystone EC, van der Heijde D, et al. Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2017;376(7):652-662. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1608345
7van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, et al; ORAL Scan Investigators. Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum. 2013;65(3):559-570. http://dx.doi.org/10.1002/art.37816
8van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, et al; ORAL Standard Investigators. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367(6):508-519. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1112072
9Fleischmann R, Schiff M, van der Heijde D, et al. Baricitinib, methotrexate, or combination in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment. Arthritis Rheumatol. 2017;69(3):506-517. http://dx.doi.org/10.1002/art.39953
10Genovese MC, Kremer J, Zamani O, et al. Baricitinib in patients with refractory rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2016;374(13):1243-1252. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1507247