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阿贝西利以浓度依赖性方式抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6，导致 Rb 熟练细胞中的 G1 停滞。临床前乳腺癌模型的持续治疗可抑制细胞增殖并诱导衰老和细胞凋亡。

一般 CDK4 和 CDK6 抑制

细胞周期蛋白依赖性激酶 （CDK） 4 和 CDK6 是细胞增殖的关键调节因子，调节机制如下

• 与D型细胞周期蛋白相互作用，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）肿瘤抑制蛋白，从而
• 失活使细胞周期从 G1 期进展到 S 期。^1-6

在多种癌症中 CDK4 和 CDK6 被异常激活，机制有

• 突变
• D 型细胞周期蛋白的过度表达，或
• 抑制蛋白缺失。¹

过度活跃的 CDK4 和 CDK6 会导致 G1 细胞周期检查点的调节缺失，使恶性细胞对正常生长调控的反应减弱。因此，抑制 CDK4 和 CDK6 会导致有效的 Rb 依赖性 G1 细胞周期停滞。^1-3,5,6

阿贝西利 是 CDK4 和 CDK6 的一种三磷酸腺苷（ATP）竞争性小分子双重抑制剂，其半数最高抑制浓度（IC₅₀） 分别为 2 nM 和 10 nM。^2,3,5,7

阿贝西利CDK4 和 CDK6 在癌症类型中的抑制作用和临床前活性

阿贝西利在体外抑制 CDK 4/6 活性，与其他 CDK（例如，CDK1、CDK2、CDK5 和 CDK7）相比具有显着的特异性，能够诱导富 Rb 细胞的 G1 停滞。^8,9

在无细胞生化测定中，当与细胞周期蛋白 D 家族成员形成复合物时，阿贝西利可有效抑制 CDK4 和 CDK6 的激酶活性。与 CDK6/cyclinD3 （CCND3） （8.2 nmol/L） 相比，抑制 CDK4/cyclinD1 （CCND1） 的效力高出 0.6 nmol/L。^8,9使用基于体外细胞的测定进行的进一步分析证实了优先 CDK4 抑制。^10,11

无细胞生化测定的结果表明，CDK9可能是阿贝西利的潜在额外靶标，因为抑制CDK9的IC₅₀ 约为57 nmol/L。进一步评估，在阿贝西利浓度高达20μM时未观察到CDK9的抑制，表明CDK9的抑制在阿贝西利的细胞活性中没有作用。^8,9

研究表明，阿贝西利对CDK4和CDK6的选择性进一步证实，研究表明阿贝西利对癌细胞生长的浓度依赖性抑制与G1停滞的浓度依赖性诱导和Rb磷酸化的浓度依赖性抑制相关。此外，在浓度高达 20 μM 的阿贝西利下，未观察到套细胞淋巴瘤 （MCL1） 的 CDK9 依赖性表达或丝氨酸 2 在核糖核酸 （RNA） 聚合酶 II 的磷酸化 C 端重复结构域 （pCTD） 上的磷酸化变化，这进一步验证了阿贝西利的生长抑制是由 CDK4 和 CDK6 的选择性抑制引起的， 而不是 CDK9。⁹

在 >500 种癌细胞系中研究 阿贝西利 的抗增殖活性。^12-15对阿贝西利最敏感的肿瘤有 D 型细胞周期蛋白基因扩增，包括

• MCL 中的 t （11：14） 易位
• 乳腺癌中的 CCND1 扩增，以及
• 其他癌症中的 cyclinD1 （CCND2） 或 CCND3 扩增。 ¹³

具有 D 型细胞周期蛋白基因激活的体内肿瘤模型也对阿贝西利敏感，因此治疗导致肿瘤消退。在细胞培养研究中，在扩增 CCND2 和 CCND3 的细胞系中，同源 D-细胞周期蛋白的耗竭或阿贝西利处理可观察到衰老和细胞死亡。¹³

富集 Rb1 突变的肿瘤细胞通常对阿贝西利的生长抑制具有更强的抵抗力。对阿贝西利具有耐药性的细胞系的研究也证明了对功能性 Rb 的需求。特别是，对阿贝西利的获得性耐药伴随着 Rb 和细胞周期蛋白 E 的缺失。^12,13

在荷瘤小鼠中，阿贝西利已被证明在作为单药物口服给药或与标准护理细胞毒性治疗联合给药时，能够抑制具有不同组织学特性的人肿瘤异体移植模型的肿瘤生长。^{3,8,9,13,15-17} 临床前结果还表明，长期或连续给药策略对于实现持久的细胞周期停滞非常重要。⁷

在体内，阿贝西利诱导激素受体阳性（HR+）乳腺癌肿瘤异种移植物的肿瘤消退，细胞周期抑制的分子标志物也相应发生变化，包括Rb和TopoIIα表达的磷酸化，表明阿贝西利抑制CDK4和CDK6是抑制肿瘤生长和存活的主要机制。⁹

同样，从小鼠肿瘤异种移植物中分离的肿瘤的转录谱研究表明，阿贝西利的生长抑制也与各种基因的表达抑制相关，这些基因的表达依赖于 E2F 转录因子家族的表达。这与 CDK4 和 CDK6 的明确作用一致，它们逆转了 Rb 介导的 E2F 依赖性转录抑制。⁹

在人表皮生长因子受体 2 阳性 （HER2+） 小鼠异种移植模型中，发现阿贝西利可使既往对人表皮生长因子受体 2 （HER2） 靶向治疗产生耐药性的肿瘤重新敏感。¹⁷

乳腺癌

在一组 44 种乳腺癌细胞系中评估了阿贝西利的抗增殖活性，这些细胞系代表了该疾病的已知组织学亚型。细胞系在较宽的浓度范围内对阿贝西利具有差异反应，IC₅₀ 在 0.012 μM 至 3.73 μM 之间变化。¹⁸

对诱导G1 细胞周期停滞后进行的治疗所产生的应答导致 Rb 磷酸化缺失，该现象证实了 阿贝西利的活性机制。在Rb缺乏的 MDA-468 细胞系中未观察到 Rb 缺失或 G1 细胞周期停滞。¹⁸

高表达水平（>中位数）雌激素受体（ER）蛋白（如 HER2+/ER+）的 ER+/HER2- 和 HER2-扩增的乳腺癌细胞系对 阿贝西利 最为敏感。¹⁸

尽管ER和HER2水平相对较低，但一部分三阴性乳腺癌细胞系在IC_50低于 500 nM时也对阿贝西利有反应。¹⁸

一般而言，对阿贝西利 的敏感性与下列因素有关

• 高 ER 水平
• Rb 野生型状态
• 总体高Rb 和磷酸化蛋白水平
• 缺乏细胞周期蛋白 E 扩增（正常拷贝数）
• 低细胞周期蛋白 E
• p16 缺失，和/或
• 低 p16 蛋白水平¹⁸

体外研究

临床前模型中，与其他 CDK 4/6 抑制剂相比，阿贝西利的其他体外研究显示

• 无论 ER 状态如何，都能有效抑制细胞增殖
• 高效抑制激素依赖性细胞的增殖，无论 HER2 扩增以及 PIK3CA 和 BRCA1/2 基因突变如何
• ER+ 细胞系中的持续靶点抑制和长期作用，以及
• 对中性粒细胞成熟的影响较小。¹⁰

持续的阿贝西利治疗导致细胞增殖抑制，并引发衰老和细胞凋亡，强调了有效靶点抑制的重要性。¹⁰

上次审阅日期：2025年7月1日

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