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阿贝西利片的临床前信息是什么?

本文旨在提供关于阿贝西利片临床前信息的相关信息,仅供医疗卫生专业人士参考。
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概要

  • 阿贝西利 是一种 CDK4 和 CDK6 的 ATP 竞争性小分子抑制剂,体外试验中对这两种 CDK 的特异性明显高于其他 CDK,能够诱导富 Rb 细胞的 G1 期停滞。1-3 
  • 体内试验中,阿贝西利能够诱导 HR+ 乳腺癌肿瘤异体移植模型中的肿瘤消退,同时伴有细胞周期抑制分子标记物的相应变化。2
  • 高表达水平 ER 蛋白的 ER+/HER2- 和 HER2-扩增的乳腺癌细胞系是对阿贝西利 最为敏感的细胞系之一。4

一般 CDK4 和 CDK6 抑制

细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)4 和 CDK6 是细胞增殖的关键调节因子,调节机制如下

  • 与 D 型细胞周期蛋白相互作用,从而 使 视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)肿瘤抑制蛋白磷酸化并失活
  • 使细胞周期从 G1 至 S 期。3,5-9 

在多种癌症中 CDK4 和 CDK6 被异常激活,机制有

  • 突变
  • D 型细胞周期蛋白的过度表达,或
  • 抑制蛋白缺失。5

过度活跃的 CDK4 和 CDK6 会导致 G1 细胞周期检查点的调节缺失,从而使恶性细胞对正常生长调控的反应减弱。因此,CDK4 和 CDK6 抑制剂导致 G1 期Rb 依赖性细胞严重停滞。3,5-7,9 

阿贝西利 是 CDK4 和 CDK6 的一种三磷酸腺苷(ATP)竞争性小分子双重抑制剂,其半数最高抑制浓度(IC50) 分别为 2 nM 和 10 nM。3,6,7,10 

阿贝西利 对 CDK4 和 CDK6 的抑制作用与对乳腺癌的临床前活性

阿贝西利能够抑制 CDK4 和 CDK6 的活性,在体外试验中,其对这两种 CDK 的特异性明显高于对其他 CDK(如 CDK1、CDK2、CDK5 和 CDK7),能够诱导富 Rb 细胞的 G1 停滞。1,2

在无细胞生化测定中,阿贝西利 能够与细胞周期蛋白 D 家族成员形成复合物,强烈抑制 CDK4 和 CDK6 的激酶活性。其对 CDK4/cyclinD1 (0.6 nmol/L) 的抑制活性比其对 CDK6/cyclinD3 (8.2 nmol/L) 高 14 倍。1,2用基于体外细胞的测定法进行的进一步分析证实了优先的 CDK4 抑制。11,12

无细胞生化测定结果表明,CDK9 也可能是 阿贝西利 的另外的潜在靶点,因为其对 CDK9 抑制的 IC50 约为 57 nmol/L。进一步评估中,即使阿贝西利 浓度高达 20 μM,也未观察到其对 CDK9 的抑制作用,表明阿贝西利对 CDK9 的抑制作用对其细胞活性无影响。1,2

研究进一步证实 阿贝西利对 CDK4 和 CDK6 的选择性,这些研究表明阿贝西利 对癌细胞生长具有浓度依赖性抑制作用,与 G1 停滞的浓度依赖性诱导 作用和 Rb 磷酸化的浓度依赖性抑制作用具有相关性。此外,阿贝西利浓度高达 20 μM时,未观察到套细胞淋巴瘤(MCL1)的 CDK9 依赖性表达或核糖核酸 (RNA) 聚合酶 II 的磷酸化 C 末端重复结构域 (pCTD) 上丝氨酸 2 的磷酸化发生任何变化,可进一步验证 阿贝西利的生长抑制作用来源于对 CDK4 和 CDK6 的选择性抑制作用,而对于 CDK9 没有抑制作用。2

在 >500 种癌细胞系中研究 阿贝西利 的抗增殖活性。13-16  对 阿贝西利最敏感的肿瘤具有 D 型细胞周期蛋白基因扩增,包括

  • MCL 中的 t (11:14) 易位
  • 乳腺癌中的细胞周期蛋白D1(CCND1) 扩增,及
  • 其他癌症中的cyclinD1 (CCND2)  或 CCND3 扩增。14

具有 D 型细胞周期蛋白基因活化的体内肿瘤模型也对 阿贝西利 敏感,因此治疗可使得肿瘤衰退。在细胞培养研究中,在 CCND2 和 CCND3 扩增的细胞系中,敲除同源 D-细胞周期蛋白或用阿贝西利 处理均可观察到细胞衰老和凋亡。14

通常,Rb1 突变富集的肿瘤细胞对阿贝西利的生长抑制作用耐药性更强。研究也证明,对 阿贝西利获得性耐药的细胞系也需要功能性 Rb。特别地,对 阿贝西利 的获得性耐药伴 Rb 和细胞周期蛋白 E 缺失。13,14

已证明荷瘤小鼠中,阿贝西利 单药口服给药或与标准细胞毒疗法联合用药时,能够抑制具有不同组织学特性的人肿瘤异体移植模型的肿瘤生长。1,2,7,14,16-18  临床前研究结果也表明,长期或持续给药策略对实现持久细胞周期停滞具有重要作用。10

在体内研究中,阿贝西利 能够诱导激素受体阳性(HR+)乳腺癌肿瘤异体移植模型的肿瘤消退,同时细胞周期抑制的分子标记物也发生相应改变,包括 Rb 磷酸化和 TopoIIα 表达,表明阿贝西利对 CDK4 和 CDK6 的抑制作用是抑制肿瘤生长和存活的主要机制。2

类似地,对从小鼠肿瘤异体移植模型中分离的肿瘤进行转录谱研究,结果表明由阿贝西利引起的生长抑制作用与对各种基因(其表达依赖于 E2F 家族转录因子)的表达抑制作用也具有相关性。这一点与 CDK4 和 CDK6 的明确作用一致,CDK4 和 CDK6 能够逆转 Rb 介导的、对 E2F 依赖性转录的抑制作用。2

在人表皮生长因子受体2阳性(HER2+)小鼠异体移植模型中,发现阿贝西利能够使既往对人表皮生长因子受体2(HER2)靶向疗法产生抗性的肿瘤恢复敏感性。18

乳腺癌

在一组 44 种乳腺癌细胞系(能够代表该疾病已知的组织学亚型)中评估阿贝西利 的抗增殖活性。在广泛浓度范围内,各细胞系对 阿贝西利 具有不同的应答,其 IC50 在 0.012 μM 至 3.73 μM 之间变化。4

对诱导G1 细胞周期停滞后进行的治疗所产生的应答导致 Rb 磷酸化缺失,该现象证实了 阿贝西利的活性机制。在Rb缺乏的 MDA-468 细胞系中未观察到 Rb 缺失或 G1 细胞周期停滞。4

高表达水平(>中位数)雌激素受体(ER)蛋白(如 HER2+/ER+)的 ER+/HER2- 和 HER2-扩增的乳腺癌细胞系对 阿贝西利 最为敏感。4

尽管 ER 和 HER2 水平较低,三阴乳腺癌细胞系的一个子集也对 阿贝西利 产生响应,其 IC50 低于 500 nM。4

一般而言,对阿贝西利 的敏感性与下列因素有关

  • 高 ER 水平
  • Rb 野生型状态
  • 总体高Rb 和磷酸化蛋白水平
  • 缺乏细胞周期蛋白 E 扩增(正常拷贝数)
  • 低细胞周期蛋白 E
  • p16 缺失,和/或
  • 低 p16 蛋白水平。4

体外

临床前模型中,与其他 CDK 4/6 抑制剂相比,阿贝西利的其他体外研究显示

  • 无论 ER 状态如何,都能有效抑制细胞增殖
  • 高效抑制激素依赖性细胞的增殖,无论 HER2 扩增以及 PIK3CA 和 BRCA1/2 基因突变如何
  • ER+ 细胞系中的持续靶点抑制和长期作用,以及
  • 对中性粒细胞成熟的影响较小。11

持续的阿贝西利治疗导致抑制细胞增殖,并引发衰老和凋亡,强调了有效靶点抑制的重要性。11

上次审阅日期:2022年9月2日

参考文献

1Gelbert LM, Cai S, Lin X, et al. Preclinical characterization of the CDK4/6 inhibitor LY2835219: in-vivo cell cycle-dependent/independent anti-tumor activities alone/in combination with gemcitabine. Invest New Drugs. 2014;32(5):825-837. http://dx.doi.org/10.1007/s10637-014-0120-7

2Torres-Guzmán R, Calsina B, Hermoso A, et al. Preclinical characterization of abemaciclib in hormone receptor positive breast cancer. Oncotarget. 2017;8(41):69493-69507. https://doi.org/10.18632/oncotarget.17778

3Patnaik A, Rosen LS, Tolaney SM, et al. Clinical activity of LY2835219, a novel cell cycle inhibitor selective for CDK4 and CDK6, in patients with metastatic breast cancer. Poster presented at: 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research (AACR); April 5-9, 2014; San Diego, CA. Accessed March 22, 2022. http://www.abstractsonline.com/Plan/ViewAbstract.aspx? mID=3404&sKey=eae7ac93-fe0a-452f-a725-84c120b59aaf&cKey=63bf641a-bbc5-41a8-86ca-cd984d9d199a&mKey=6ffe1446-a164-476a-92e7-c26446874d93

4O’Brien N, Conklin D, Beckmann R, et al. Preclinical activity of abemaciclib alone or in combination with antimitotic and targeted therapies in breast cancer. Mol Cancer Ther. 2018;17(5):897-907. http://www.dx.doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-17-0290

5Shapiro GI. Cyclin-dependent kinase pathways as targets for cancer treatment. J Clin Oncol. 2006;24(11):1770-1783. http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2005.03.7689

6Sanchez-Martinez C, Gelbert LM, Shannon H, et al. LY2835219, a potent oral inhibitor of the cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) that crosses the blood-brain barrier and demonstrates in vivo activity against intracranial human brain tumor xenografts. Mol Cancer Ther. 2011;10(11 suppl):B234. AACR-NCI-EORTC International Conference abstract B234. http://dx.doi.org/10.1158/1535-7163.targ-11-b234

7Dempsey JA, Chan EM, Burke TF, Beckmann RP. LY2835219, a selective inhibitor of CDK4 and CDK6, inhibits growth in preclinical models of human cancer. Cancer Res. 2013;73(8 suppl). American Association for Cancer Research abstract LB-122. https://dx.doi.org/10.1158/1538-7445.AM2013-LB-122

8Shapiro G, Rosen LS, Tolcher AW, et al. A first-in-human Phase 1 study of the CDK4/6 inhibitor, LY2835219, for patients with advanced cancer. J Clin Oncol. 2013;31(15 suppl):2500. American Society of Clinical Oncology abstract 2500. http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2013.31.15_suppl.2500

9Patnaik A, Rosen LS, Tolaney SM, et al. LY2835219, a novel cell cycle inhibitor selective for CDK4/6, in combination with fulvestrant for patients with hormone receptor positive (HR+) metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2014;32(15 suppl). American Society of Clinical Oncology abstract 534. http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2014.32.15_suppl.534

10Tate SC, Cai S, Ajamie RT, et al. Semi-mechanistic pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling of the antitumor activity of LY2835219, a new cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor, in mice bearing human tumor xenografts. Clin Cancer Res. 2014;20(14):3763-3774. http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-2846

11Torres-Guzmán R, Ganado MP, Mur C, et al. Continuous treatment with abemaciclib leads to sustained and efficient inhibition of breast cancer cell proliferation. Oncotarget. 2022;13:864-875. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28249

12Wander SA, O'Brien N, Litchfield LM, et al. Targeting CDK4 and 6 in cancer therapy: emerging preclinical insights related to abemaciclib. Oncologist. Published online August 2, 2022. https://doi.org/10.1093/oncolo/oyac138

13Buchanan S, Gong X, Lallena M, et al. Amplification of D-type cyclin genes CCND2 and CCND3 confers an oncogene addiction phenotype in tumor cells and hypersensitivity to the CDK4/6 inhibitor LY2835219. Eur J Cancer. 2014;50(suppl 6):165. EORTC-NCI-AACR Symposium abstract 165. https://doi.org/10.1016/S0959-8049(14)70633-1

14Gong X, Litchfield LM, Webster Y, et al. Genomic aberrations that activate D-type cyclins are associated with enhanced sensitivity to the CDK4 and CDK6 inhibitor abemaciclib. Cancer Cell. 2017;32(6):761-776. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.11.006

15Gong X, Chio LC, Demsey J, et al. The identification of combinations for the CDK4 and CDK6 inhibitor, abemaciclib. Mol Cancer Res. 2016;14(11 suppl):A07. AACR Precision Medicine abstract A07. https://doi.org/10.1158/1557-3125.CELLCYCLE16-A07

16Gong X, Wu W, Chio LC, et al. An unbiased tumor cell panel profiling method to identify drug-drug interactions reveals synergy between the CDK4 and CDK6 inhibitor abemaciclib and the Raf dimer and pan-Raf inhibitor LY3009120 in Ras mutant cancers. Cancer Res. 2016;76(14 suppl):2818. American Association for Cancer Research abstract 2818. http://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2016-2818

17Chen SH, Zhang Y, Van Horn RD, et al. Pan-RAF inhibitor LY3009120 sensitizes RAS or BRAF mutant cancer to CDK4 and 6 inhibition by abemaciclib via superior inhibition of phospho-RB and suppression of cyclin D1. Cancer Res. 2016;76(14 suppl):282. American Association for Cancer Research abstract 282. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2016-282

18Goel S, Wang Q, Watt AC, et al. Overcoming therapeutic resistance in HER2-positive breast cancers with CDK4/6 inhibitors. Cancer Cell. 2016;29(3):255-269. http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2016.02.006

词汇表

AR+ = 雄激素受体阳性

ATP=三磷酸腺苷

CDK=周期蛋白依赖性激酶

ER=雌激素受体

ER+ = 雌激素受体阳性

HER2=人类表皮生长因子受体 2

HER2-=人类表皮生长因子受体 2 阴性

HER2+ = 人类表皮生长因子受体 2 阳性

HR+ = 激素受体阳性

IC50 = 半数最高抑制浓度 

pCTD=磷酸化的C末端重复结构域

Rb=视网膜母细胞瘤蛋白质

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最近更新日期:2022年7月15日

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