优泌乐^®系列（赖脯胰岛素注射液系列）

概述

构建适用于中国2型糖尿病人群的餐后血糖（PBG）估算模型具有积极的临床意义。

基于 CLASSIFY研究（建模队列 ）中的糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）和餐后血糖（PBG）数据组，使用统计学方法，构建 PBG 估算模型，并在CLASSIC研究（验证队列）中进行了验证。

建模队列中构建的 PBG 估算模型为：PBG（单位mmol/L）= 1.5 × HbA1c（单位 %） + 0.5 × FBG（单位 mmol/L）- 4.1（R²=0.57）。验证队列中患者 PBG 估算值与实测值之间个体差异的平均值为 0.1 mmol/L（95%CI为  -0.1 ~ 0.3，P = 0.525）。

对于接受口服降糖药或胰岛素治疗的T2DM患者可使用本模型通过HbA1c和FBG合理可靠地估算PBG。

基于CLASSIFY和CLASSIC研究开发的2型糖尿病患者餐后血糖估算模型

研究目的与意义

血糖监测是糖尿病管理的五架马车之一。除了在临床上作为评估长期血糖控制状况的“金标准” HbA1c（%），SMBG也是糖尿病综合管理的重要组成部分，ADA 和IDF的血糖评估指南均推荐使用包含了 FBG 和 PBG 的结构化 SMBG 对患者血糖进行管理。 ^1-3然而，中国T2DM患者 SMBG 使用率较低，仅为19.0%~27.5%，且其中大多数患者仅检测 FBG。^4,5

PBG 作为重要的血糖参数之一，其重要作用不可忽视，包括：

• PBG 水平升高与视网膜病变、颈动脉内膜中层增厚和心肌血容量及血流量减少均独立相关；
• 相较于 FBG，PBG 可以更好地预测心血管事件和死亡的发生风险。 ^6,7）。

因此，采用易检测的血糖参数估算PBG水平具有深远的临床意义和广泛的使用价值。  

本研究的主要目的是构建并验证适合亚洲2型糖尿病（T2DM）患者的餐后血糖（PBG）估算模型。

建模队列与验证队列

建模队列

建模队列来自于 CLASSIFY 研究。⁸

CLASSIFY研究是一项在东亚多国（中国，日本，韩国，土耳其）开展的多中心、随机、对照、开放标签、26周治疗期的 Ⅳ 期临床研究。^9,10

该研究比较了在2型糖尿病患者中，每日2次注射低比例预混赖脯胰岛素（LM25）（n=207）与中比例预混赖脯胰岛素（LM50）（n=196）作为胰岛素起始治疗的有效性和安全性。 ^9,10

CLASSIFY研究入组患者情况如下：

纳入患者符合：

• 接受口服降糖药治疗效果不佳（HbA1c 为 7%~11%）、
• 体重指数（BMI）为18.5~35.0 kg/m²、 
• 亚洲 T2DM 患者（中国人和日本人>80%）。

以下情况患者被排除：

• 被诊断患有1型糖尿病、
• 正在或曾经接受胰岛素治疗（连续长达7 d以上）或在访视1（基线）前的6个月内不止1次发生严重低血糖事件。^8,10

CLASSIFY 研究中患者基线（胰岛素起始治疗前）及26周血糖数据被用于构建 PBG 估算模型。⁸

验证队列

验证队列来自于 CLASSIC 研究。⁸

CLASSIC 研究是一项在中国开展的多中心、开放标签、随机、平行、 为期24周、实用性的 Ⅳ 期临床研究。¹¹

该研究在接受口服降糖药治疗后血糖仍控制不佳的中国T2DM 患者（HbA1c≥7.5%）中开展，比较了使用基础胰岛素（n=410）和中预混胰岛素（n=404）作为中国 T2DM 患者在真实世界环境中起始胰岛素方案的有效性和安全性。¹¹

CLASSIC 研究入组患者情况如下：

纳入患者符合：

• 年龄≥18 岁，且
• 已接受至少一种口服降糖药治疗血糖控制不佳（ HbA1c ≥ 7.5%），
• 中国 T2DM 患者。

以下情况患者被排除：

• 患有1型糖尿病、
• 在进入研究前24个月内接受过胰岛素治疗或有严重既往医疗或其他不适状况的患者。¹¹

CLASSIC 研究中患者基线数据及用药24周后的血糖数据被用于验证 PBG 估算模型。

建模队列与验证队列的研究人群基线水平比较

建模队列CLASSIFY研究和验证队列CLASSIC研究分别入组403例和814例T2DM患者，两项研究入组患者的基线特征大体相似（表 1）。 

表 1. 研究队列中所用临床研究入组患者的基线特征⁸

^a 除外另有说明，数据表示为均值 (SD)。

模型的构建与验证

数据采集

基于建模队列和验证队列进行血糖参数的采集。 用于模型构建与验证的血糖参数包括由 HbA1c、FBG 和 PBG 构成的数据组。

建模队列数据采集：

• FBG 值和 PBG 值：使用CLASSIFY 研究提供的血糖监测仪，在访视3（基线）前1~2周及访视10（26周）前2周内任一不相邻两天早餐前及早餐后2 h时，检测指尖血糖，即 FBG 和 PBG。每个访视前采集的FBG 和PBG值各取均值用于模型构建。
• HbA1c 值：HbA1c 值检测于相应访视当天，由临床实验室通过高效液相色谱定量检测医院采集的静脉血获得。 

在建模队列中，共获得756个由 HbA1c、FBG 和 PBG 构成的数据组，HbA1c、FBG 和 PBG 以（均数 ± 标准差）表示分别为（7.8±1.3）%、（8.3±2.3）mmol/L 和（11.4±3.7）mmol/L（表 2）。 

验证队列数据采集：

• FBG 值和 PBG 值：使用患者自备血糖监测仪，在访视1（基线）及访视4（24周）前1~2周内任一天或访视当天早餐前及早餐后2 h 时，指尖采血，检测 FBG 和 PBG。
• HbA1c 值：基线 HbA1c 值检测于访视前 12 周内或访视当天，第24周 HbA1c 值检测于访视 4 前后 4 周内。HbA1c值由临床实验室通过高效液相色谱定量检测医院采集的静脉血获得。 

在验证队列中，共获得1027 个由 HbA1c、FBG 和 PBG 构成的数据组，HbA1c、FBG 和 PBG 以（均数 ± 标准差）表示分别为（8.7±1.8）%、（9.6±2.9）mmol/L和（13.7±4.6）mmol/L（表 2）。

表 2. 研究队列中所用临床研究入组患者的血糖参数⁸

 缩略词：HbA1c = 糖化血红蛋白；FBG = 空腹血糖；PBG = 餐后血糖。

^a Q1代表第一四分位数

^b Q3 代表第三四分位数

模型构建

用建模队列数据绘制的二维散点图（ 图 1A）和（ 图 1B ）显示了自变量 FBG 和自变量 HbA1c 分别与因变量 PBG 呈稳定的线性关系（二维空间直线关系）。 

用建模队列数据绘制的三维散点图（ 图 1C ）显示自变量 HbA1c 和 FBG 与因变量 PBG 呈稳定的线性关系（三维空间平面关系）。 

图 1. 建模队列空腹血糖（FBG）和糖化血红蛋白（HbA1c）与餐后血糖（PBG）分布图

A为在以FBG为自变量、PBG为因变量绘制的二维散点图（n=756，决定系数R²=0.441，P<0.01）中，FBG和PBG呈稳定的线性关系。B为在以HbA1c为自变量、PBG为因变量绘制的二维散点图（n=756，决定系数R²=0.523，P<0.01）中，HbA1c和PBG呈稳定的线性关系。C为在以FBG和HbA1c为自变量、PBG为因变量绘制的三维散点图（n=756，决定系数R²=0.565，P<0.01）中，FBG和HbA1c与PBG呈稳定的线性关系

因此，采用线性回归模型通过 HbA1c 和 FBG 估算 PBG 。

使用建模队列数据推导出的估算模型为：PBG（单位 mmol/L）= 1.5 × HbA1c（单位%）+ 0.5 × FBG（单位mmol/L）- 4.1，R² = 0.57。

• PBG 回归模型截距 β值为 -4.1，95%CI：-5.2 ~ -3.0，P < 0.01；
• HbA1c 的 β值为 1.5，95%CI ：1.3 ~ 1.7，P < 0.01；
• FBG 的 β值为 0.5，95%CI：0.4~0.6，P < 0.01。

模型验证

计算验证队列的 PBG 估算值，并与验证队列 FBG 实测值进行比较：

• 基于验证队列 HbA1c 和 FBG 实测值，计算相应的 PBG 估算值：
  • 基于验证队列患者的 HbA1c 和 FBG 检测值， CLASSIC研究中患者基线数据及用药24周后的血糖数据被用于验证PBG估算模型。
  • 使用建模队列推导出的估算模型, 即：PBG（单位 mmol/L）= 1.5 × HbA1c（单位%）+ 0.5 × FBG（单位mmol/L）- 4.1，R² = 0.57,
  • 计算相应的 PBG 估算值。
• 验证队列的 PBG 估算值与 PBG 实测值比较，评价模型准确性：
  • 验证队列 PBG 估算值为（13.8±3.7）mmol/L，而实测值为（13.7±4.6）mmol/L；
  • 计算PBG 估算值与实测值间个体差异的平均值为（0.1±3.4）mmol/L， 95%CI 为-0.1~0.3，P=0.525，提示无统计学差异；
  • 估算模型的RMSE 为 3.40 mmol/L，RMSE值 与 PBG 估算值与实测值间个体差异平均值相比数值偏大，推测该结果可能与 PBG 受多种个体因素影响，从而导致了 PBG 估算值与实测值间误差偶尔偏大这一情况有关。

小结

建立并验证了由 HbA1c 和 FBG 估算 PBG 水平的线性回归模型，为临床应用提供了一款简单可靠的餐后血糖估算工具， 即：PBG（单位mmol/L）= 1.5 × HbA1c（单位 %） + 0.5 × FBG（单位 mmol/L）- 4.1（R²=0.57）。 

参考文献

1. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）

2. American Diabetes Association. 6. Glycemic targets:standards of medical care in diabetes‐2021[J]. DiabetesCare, 2021, 44 Suppl 1:S73‐S84. DOI: 10.2337/dc21‐S006.

3. Aschner P. New IDF clinical practice recommendations formanaging type 2 diabetes in primary care[J]. Diabetes ResClin Pract, 2017, 132: 169‐170. DOI: 10.1016/j.diabres.2017.09.002.

4. Wang X, Luo JF, Qi L, et al. Adherence to self‐monitoring ofblood glucose in Chinese patients with type 2 diabetes:current status and influential factors based on electronic questionnaires[J]. Patient Prefer Adherence, 2019, 13:1269‐1282. DOI: 10.2147/PPA.S211668.

5. Yuan L, Guo X, Xiong Z, et al. Self‐monitoring of bloodglucose in type 2 diabetic patients in China: currentstatus and influential factors[J]. Chin Med J (Engl), 2014,127(2):201‐207.

6. Lu J, He J, Li M, et al. predictive value of fasting glucose,postload glucose, and hemoglobin A(1c) on risk of diabetes and complications in Chinese adults[J]. Diabetes Care, 2019, 42(8):1539‐1548. DOI: 10.2337/dc18‐1390.

7. Jiang J, Zhao L, Lin L, et al. postprandial blood glucose outweighs fasting blood glucose and HbA1c in screening Coronary Heart Disease[J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 14212.DOI: 10.1038/s41598‐017‐14152‐y.

8. 张雪莲, 冯晨, 马骁, 等. 2型糖尿病患者餐后血糖估算模型的构建与验证[J]. 中华糖尿病杂志,2021, 13(7): 702-707. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20210224-00102.

9. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01773473

10. Watada H, Su Q, Li PF, Iwamoto N, Qian L, Yang WY. Comparison of insulinlispro mix 25 with insulin lispro mix 50 as an insulin starter in Asian patientswith type 2 diabetes: a phase 4, open-label, randomized trial (CLASSIFY study).Diabetes Metab Res Rev. 2017 Jan;33(1). doi: 10.1002/dmrr.2816. Epub 2016 Jun14. PMID: 27155890.

11. Zhang X, Ma Y, Chen H, et al. A pragmatic study of mid‐mixture insulin and basal insulin treatment in patients with type 2 diabetes uncontrolled with oral antihyperglycaemic medications: a lesson from real‐world experience[J]. Diabetes Obes Metab, 2020, 22(8):1436‐1442. DOI: 10.1111/dom.14052.

词汇表

IDF = International Diabetes Federation， 国际糖尿病联盟

PBG = 餐后血糖

PBG = 餐后血糖

HbA1c = 糖化血红蛋白

SMBG = 自我血糖监测

CI = confidence interval，置信区间 

RMSE = root mean square error，均方根误差