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概述
- ADA和欧洲糖尿病研究协会（EASD）基于在成人糖尿病患者研究中观察到，相对于常规胰岛素，使用速效胰岛素类似物可观察到A1C的适度改善。12018 ISPAD临床实践共识指南提示T1DM儿童及青少年患者应用速效胰岛素类似物可达到同等或更好的血糖控制效果，使儿童及青少年患者安全地进行治疗。2速效胰岛素类似物用于儿童及青少年患者中安全有效。3
- 两项针对中国儿童及青少年T1DM 患者比较赖脯胰岛素和门冬胰岛素的安全性和有效性研究结果显示，有效性终点和安全性终点方面均无统计学差异4,5
- 四项赖脯胰岛素联合基础胰岛素多次皮下注射（Multiple dose injection, MDI）在儿童及青少年T1DM患者中的疗效与安全性研究发现，赖脯胰岛素能有效控制血糖，降低餐后血糖，且不增加低血糖的风险。6-9
- 两项随机对照研究对赖脯胰岛素在CSII (continuouse subcutaneous insulin infusion, CSII) 治疗儿童及青少年T1DM患者中的有效性及安全性研究发现，与常规人胰岛素以及门冬胰岛素相比，可有效控制HbA1c 水平，且不增加低血糖发生率。10,11
中国说明书信息
【儿童用药】 据国外临床文献报导，在儿童（61名患者，2到11岁）和儿童与青少年（481名患者，9到19岁）中进行了赖脯胰岛素与可溶性人胰岛素的对照临床试验。赖脯胰岛素在儿童中的药效学特性与在成人中使用时相似。只有当能从胰岛素快速起效中获益的情况下，如更好地控制进餐时机，本品可优先于可溶性人胰岛素用于儿童。
尚无中国儿童临床研究的数据，有效性、安全性在中国儿童中尚未验证。12
背景信息
1型糖尿病（T1DM）是严重威胁儿童和青少年健康的重要疾病，占儿童糖尿病的90%，其发病率在全球范围内呈上升趋势，发病率每年上升2-5％，据报告，6岁以下的儿童发病率升高最为显著。13-16
儿童T1DM的危害常见于各种急慢性并发症。急性并发症可能危及患儿性命，如低血糖、糖尿病酮症酸中毒等，而长期高血糖状态不仅会损伤脑、心、肾、眼等全身器官，还会严重影响儿童正常生长发育。17
一项评估我国儿童及青少年的研究从全国14个中心采集了从1995年~2010年的4,337,836例患者的数据，分析发现，在过去15年中，我国0~18岁人群新诊断T1DM的患病率为96.8例/100,000人，且我国0~18岁儿童和青少年T1DM患病率逐年增加，18年发病率约为0.6/10万。19
2017版中国1型糖尿病胰岛素治疗指南建议年龄<18 岁的青少年患者HbA1c 目标为<7.5%，但应综合考虑患者每日活动量、良好血糖控制的意愿、发生并发症的可能性、合并症、低血糖发生频率和低血糖史等因素，为每个T1DM患者制定个体化的糖化目标。202020版中国儿童1型糖尿病标准化诊断与治疗专家共识建议儿童患者血糖控制目标需差异化、个体化；对使用CSII、有能力进行规律血糖监测或使用CGMS的患儿以及具有部分残存β细胞功能的新发T1DM患儿，建议HbA1c控制目标值<7%；对于不能准确识别低血糖及较频繁低血糖、既往有严重低血糖或医疗资源落后地区的T1DM患儿，建议HbA1c控制目标值<7.5%。212021版ADA（American Diabetes Association）指南建议多数儿童及青少年T1DM患者的控糖目标为HbA1c < 7%，并根据患者个体情况进行个性化设置控糖目标值。部分患者可以放宽至HbA1c < 7.5%,对于具有严重低血糖病史，预期寿命以及治疗利与弊的评估，控制目标可以放宽至HbA1c < 8%。对于满足无显著低血糖，健康状况良好，医疗条件良好等条件的患者，可以选择更严格的控制目标HbA1c < 6.5%，并根据患者和家庭的需求和情况进行个性化设置控糖目标值。22
一项纳入611例T1DM患者的研究23显示，0~6岁、7~12岁和13~19岁患儿HbA1c分别为8.3%、8.5%和9.6%，T1DM患儿各年龄段的HbA1c达标率较低。青少年1型糖尿病患者的HbA1c水平较成人高, 可能与之有关的因素包括生物因素如青春期时胰岛素抵抗，患儿血糖检测、胰岛素治疗依从性差，控制饮食和运动难度大。24,25故对于儿童青少年糖尿病患者，既要维持正常血糖水平，又要满足其生长发育需要，治疗难度较大。4
ADA和欧洲糖尿病研究协会（EASD）基于在成人糖尿病患者研究中观察到，相对于常规胰岛素，使用速效胰岛素类似物可观察到A1C的适度改善。12018 ISPAD临床实践共识指南提示速效胰岛素类似物有助于扩大治疗选择范围，以满足所有年龄段的T1DM儿童及青少年患者的独特需求，使儿童及青少年患者安全地进行治疗，以达到同等或更好的血糖控制效果，并在日常生活中具有更大的灵活性，2减少低血糖发生率。 26,27在一项回顾性分析中，每位患者的低血糖发生频率加权平均偏差为-0.2（95％CI：-1.1 to 0.7 ），速效胰岛素类似物用于儿童及青少年患者中安全有效。3
赖脯胰岛素治疗中国T1DM儿童的疗效与安全性
- 一项针对中国糖尿病儿童开展的研究共纳入40例年龄为5.3~16.1岁的初发T1DM儿童，按年龄分层后分为门冬胰岛素组和赖脯胰岛素组，通过胰岛素泵给药。研究结果显示两组在餐前血糖、餐后血糖、每天高血糖和低血糖发生次数方面差异均无统计学意义（P>0.05）。赖脯胰岛素组血糖达标时间数值上早于门冬胰岛素组，为7.65±1.73 vs. 8.25±1.77天，P=0.240，无统计学意义。安全性终点方面，门冬胰岛素组餐前血糖、餐后血糖、每天高血糖和低血糖发生率与赖脯胰岛素组比较差异无统计学意义（P>0.05）。4
- 另外一项探讨赖脯胰岛素在儿童及青少年T1DM的效果的研究共纳入了121例儿童与青少年T1DM作为观察对象，年龄5～16岁，平均(10．30±2．40)岁。随机分为对照组60例应用门冬胰岛素治疗，观察组61例应用赖脯胰岛素治疗。结果显示，两组治疗后用餐前后以及睡前的血糖、血糖达标所用时间均无统计学差异(P>0.05)。赖脯胰岛素组与门冬胰岛素组每天低血糖发生次数为1.61±0.78 vs. 1.52±0.86，P=0.548，无统计学差异；赖脯胰岛素组与门冬胰岛素组每天高血糖发生次数为1.99±0.88 vs. 2.02±0.70，P=0.836，无统计学意义。5
赖脯胰岛素MDI治疗以及CSII治疗儿童和青少年T1DM的疗效与安全性
四项RCTs研究表明，赖脯胰岛素MDI治疗儿童和青少年T1DM，与常规人胰岛素相比可有效控制血糖，降低餐后血糖，且不增加低血糖风险(表 1)。6,7,9,28
表 1. 赖脯胰岛素MDI治疗儿童及青少年中T1DM的疗效与安全性
研究 | 研究设计 | 疗效结果 | 安全性结果 |
RCTs: 儿童和青少年 | |||
Tupola 20016 | 前瞻性、开放标签、随机、交叉研究，研究全程为 7 个月。入组 24 例平均年龄为 6.2 岁 T1DM儿童，对比赖脯胰岛素与常规人胰岛素的安全性与有效性。 | 两个治疗组的平均HbA1c变化相似（赖脯胰岛素 0.2±0.8% vs. 常规人胰岛素 -0.4±0.7%, P = 0.1)。 | 赖脯胰岛素与常规人胰岛素低血糖发生频率（次数/每例患者/每30天）分别为4.9 vs. 4.4，P=0.3。 |
Deeb，20017 | 随机、三向交叉、开放标签研究，研究全程为6个月。共入组了61例年龄为2.9-11.4岁的儿童和青少年T1DM患者，随机分配至餐前30-45分钟接受常规人胰岛素治疗组，餐前15分钟或餐后立刻注射赖脯胰岛素治疗组，联合基础胰岛素进行治疗。 | 与常规人胰岛素治疗组相比，赖脯胰岛素餐前注射组早晚餐后2小时血糖值低于常规人胰岛素（11.7±4.4 mmol/L vs. 15.0±5.4 mmol/L；8.8±5.0 mmol/L vs. 10.8%±5.4 mmol/L）；餐后使用赖脯胰岛素时，2小时血糖水平介于餐前使用赖脯胰岛素或常规人胰岛素之间。 | 三个治疗组整体低血糖发生率（次数/每30天）无统计学差异，餐后接受赖脯胰岛素治疗组为13.6±9.3，餐前接受常规人胰岛素治疗组为13.8±9.8，餐前接受赖脯胰岛素治疗组为14.7±11.9，P＞0.05。 |
Holcombe 200228 | 开放标签、双臂、随机、交叉研究，研究全程为8个月。入组481例9～18岁的青少年T1DM，比较赖脯胰岛素与常规胰岛素的疗效和安全性。 | 两组终点HbA1c均为8.7%。赖脯胰岛素治疗组的早晚餐后2小时血糖值显著低于常规胰岛素治疗(9.7 vs. 10.6 mmol／L，P<0.001； 8.6 vs. 9.3mmol/L，P=0.003)。 | 赖脯胰岛素治疗的每例患者每30天的低血糖发生率(4.02 vs. 4.37，P=0.023)、0:00～6:00夜间低血糖发生率(1.0% vs 1.7％，P<0.001)均显著低于常规胰岛素治疗。 |
Ford-Adams，20039 | 开放标签、双臂、随机交叉试验，研究全程为8个月。入组了23例7-11岁的T1DM患者，对比赖脯胰岛素与常规人胰岛素的安全性与有效性。 | 研究终点时， 赖脯胰岛素 vs. 常规人胰岛素平均HbA1c水平相似 (8.5 ± 0.2% vs. 8.8±0.3%, P= 0.47)。 | 22:00–04:00h时段赖脯胰岛素的低血糖发生率显著低于常规人胰岛素（8% vs. 13％，P = 0.01）。低血糖事件的发生频率（次/每例患者/每周）无显著差异：1.6 vs. 1.7，P=0.2。 |
两项RCTs研究证明赖脯胰岛素CSⅡ治疗儿童及青少年T1DM，与常规人胰岛素以及门冬胰岛素相比，可有效控制HbA1c 水平，且不增加低血糖发病率，严重低血糖发病率无显著差异（表 2）。11,29
表 2. 赖脯胰岛素CSⅡ治疗儿童及青少年T1DM的疗效与安全性
研究 | 研究设计 | 疗效结果 | 安全性结果 |
RCTs: 儿童和青少年 | |||
Tubiana-Rufi，200429 | 前瞻性、开放标签、随机、交叉研究，研究全程为8个月。在27例平均年龄为4.6±2.2岁的糖尿病患者中，比较通过CSⅡ给药赖脯胰岛素和常规人胰岛素的安全性和有效性。 | 研究结果显示，采用赖脯胰岛素进行治疗的患者，与采用常规人胰岛素进行治疗的患者HbA1c值变化相似（0.15% ± 0.13% vs. 0.11% ± 0.63%）。但赖脯胰岛素显著降低晚餐后血糖（-0.94±5.05 vs. +1.78±5.94mmol/L，P=0.01）。 | 严重低血糖事件数相似，两个治疗组之间高血糖率 [定义为 BG > 15.6 mmol/L (280 mg/dL)] 无显著差异。 |
Weinzimer, 200811 | 开放标签、随机、对照、多中心、平行组研究，为期16周。以 2:1 的比例随机入组298例年龄为 4 -18 岁的 T1DM 儿童和青少年，使用 CSII 接受门冬胰岛素 (n = 198) 或赖脯胰岛素 (n = 100) 治疗 16 周。 | 研究结果显示，治疗16周后门冬胰岛素与赖脯胰岛素A1C自基线变化分别为-0.15±0.05% vs. -0.05±0.07% [95% CI: -0.27 to 0.07]; P=0.241，无统计学差异。 | 轻微、严重和夜间低血糖发生率在治疗组之间无显著差异。 |
上次审阅日期
上次审阅日期：2024年3月18日
参考文献
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