回复

匹妥布替尼是一种小分子、可逆的Bruton酪氨酸激酶 （BTK） 非共价抑制剂，BTK 是 B 细胞抗原受体和细胞因子受体通路的信号蛋白。在 B 细胞中，BTK 信号转导导致 B 细胞增殖、运输、趋化和粘附所必需的通路的激活。^1,2

匹妥布替尼与野生型和BTK C481突变体结合，从而抑制BTK活性。¹ 匹妥布替尼的结合被推测可以使BTK稳定在闭合、不活跃的构象中，这可能使其对其他细胞蛋白质的接触减少。³

在非临床研究中，匹妥布替尼抑制BTK介导的B细胞CD69表达并抑制恶性B细胞增殖。匹妥布替尼在BTK野生型和BTK C481S突变小鼠异种移植模型中显示出剂量依赖性肿瘤生长抑制和诱导肿瘤消退。¹

各种 B 细胞恶性肿瘤依靠 B 细胞受体信号传导来启动恶性 B 细胞的存活和增殖。^4,5 

匹妥布替尼作用机制信息图

作用机制如图 1所示。

图 1. 匹妥布替尼作用机制^3-9 

1. BTK是B细胞受体通路的关键组成部分，当B细胞引起某些癌症时，BTK起着重要作用。

2. 匹妥布替尼是一种新型的非共价（可逆）BTK抑制剂。

3.在临床前研究中，匹妥布替尼对野生型和C481突变的BTK表现出单位数纳摩尔效力，并且对BTK的选择性比370种非 BTK 激酶中的98%高出300倍以上。

4. B细胞在一天中不断合成新的BTK。匹妥布替尼具有较长的半衰期（约 19 小时），无论 BTK 蛋白或细胞更新如何，都可以在显着浓度下维持 BTK 抑制。

5.作为一种可逆抑制剂，无论常见的获得性耐药突变如何，匹妥布替尼以不同的方式结合来抑制 BTK。 据推测，匹妥布替尼结合可以将 BTK 稳定在封闭的、非活性的构象中，而其他细胞蛋白可能难以接近该构象。

匹妥布替尼是一种不同类型的 BTK 抑制剂，全球临床研究仍在继续研究该抑制剂。 匹妥布替尼是一种非共价（可逆）BTK 抑制剂，具有较长的半衰期和持续的靶点覆盖，具有高效力和选择性，并克服了常见的耐药突变。

缩略词: BTK = Bruton酪氨酸激酶

上次审阅日期：2025年1月28日。

参考文献

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. Wang ML, Shah NN, Jurczak W, et al. Efficacy of pirtobrutinib in covalent BTK-inhibitor pre-treated relapsed/refractory mantle cell lymphoma: additional patients and extended follow-up from the phase 1/2 BRUIN study. Poster presented at: 64th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); December 10-13, 2022; New Orleans, Louisiana. Accessed December 10, 2022.

3. Gomez EB, Ebata K, Randeria HS, et al. Pirtobrutinib preclinical characterization: a highly selective, non-covalent (reversible) BTK inhibitor. Blood. Published online February 16, 2023. https://doi.org/10.1182/blood.2022018674

4. Gu D, Tang H, Wu J, et al. Targeting Bruton tyrosine kinase using non-covalent inhibitors in B cell malignancies. J Hematol Oncol. 2021;14(1):40. https://doi.org/10.1186/s13045-021-01049-7

5. Hendriks RW, Yuvaraj S, Kil LP. Targeting Bruton's tyrosine kinase in B cell malignancies. Nat Rev Cancer. 2014;14(4):219-232. https://doi.org/10.1038/nrc3702

6. Alsadhan A, Cheung J, Gulrajani M, et al. Pharmacodynamic analysis of BTK inhibition in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with acalabrutinib. Clin Cancer Res. 2020;26(12):2800-2809. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-3505

7. Estupiñán HY, Berglöf A, Zain R, Smith CIE. Comparative analysis of BTK inhibitors and mechanisms underlying adverse effects. Front Cell Dev Biol. 2021;9:630942. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.630942

8. Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021;397(10277):892-901. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00224-5

9. Ou YC, Tang Z, Novotny W, et al. Rationale for once-daily or twice-daily dosing of zanubrutinib in patients with mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2021;62(11):2612-2624. https://doi.org/10.1080/10428194.2021.1929961