优泌安^®（甘精胰岛素注射液）

概要

• 一共有 3 项主要的药代动力学（PK）和药效动力学（PD） 对比研究得出强有力的证据，证实了礼来甘精胰岛素注射液与来得时的PK和PD的相似性， 90% CI 处于预设范围 0.80 至 1.25 之间。 ¹
• 礼来甘精胰岛素注射液 的吸收缓慢且延长，能够在 24 小时内形成相对稳定的浓度与时间曲线，无明显峰值。²
• 相对生物利用度支持性研究表明，礼来甘精胰岛素注射液与 欧盟 批准的来得时单次皮下给药后，在 PK 和 PD 反应方面无显著差异，且跨剂量水平的 PK 和 PD 反应一致。 ^2,3
• 甘精胰岛素在 β 链的羧基末端被代谢，形成 2 种活性代谢产物：21^A-Gly-胰岛素（M1）和 21^A-Gly-des-30^B-Thr-胰岛素（M2）。M1 和 M2 的体外活性与胰岛素相似。²

药代动力学和药效动力学研究

研究设计和目的

礼来甘精胰岛素注射液100 单位/mL临床研发计划包括 5 项 1 期研究，研究比较了 礼来甘精胰岛素注射液和来得时^®（甘精胰岛素注射液）100 单位/mL 之间的药代动力学 (PK) 和药效动力学 (PD) 。 ^1,3,4

这 5 项研究中有 3 项研究为主要的对比性研究，是在健康受试者中进行的随机、双盲、两种治疗方案、4 周期、交叉、重复 24 小时正常血糖钳夹研究。礼来甘精胰岛素注射液和来得时之间 PK 和 PD 相似性的统计学评估基于治疗之间关键参数的 90% CI 是否处于预定义的 0.8 至 1.25 范围内。3 项研究中所有主要 PK 和 PD 参数均符合该统计学标准。 ¹

2 项支持性研究无法根据生物等效性标准得出相似性结论。但人用药品委员会（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）要求进行这些研究，以提供礼来甘精胰岛素注射液和来得时在下列方面的相似性的额外证据：

• 使用 2 种不同剂量的健康受试者³，和
• 1 型糖尿病患者。⁴

时间活性曲线

向皮下组织注射礼来甘精胰岛素注射液后，酸性溶液被中和，导致形成微沉淀，使少量礼来甘精胰岛素注射液持续从微沉淀中释放出来。 ² 

礼来甘精胰岛素注射液 的吸收缓慢且延长，能够在 24 小时内形成相对稳定的浓度与时间曲线，无明显峰值。²

根据 3 项主要的对比 3 种甘精胰岛素产品 (图 1) 的 PK 和 PD 研究的统计学评估标准，作者得出结论，

• 礼来甘精胰岛素注射液的 PK 和 PD 与美国和欧盟批准的 (图 2) 来得时类似，且
• 美国批准的来得时与欧盟批准的来得时的PK 和 PD 类似。 ¹

图 1. 在 3 项主要 PK 和 PD 研究中对比的甘精胰岛素产品¹

图 1 描述：比较 3 个 1 期临床试验，每个试验评估两种甘精胰岛素产品在健康受试者中的药代动力学和药效学的相似性（分别为礼来甘精胰岛素注射液 与欧盟来得时^®、礼来甘精胰岛素注射液与美国来得时^®以及欧盟来得时^®与美国来得时^®）。

缩略词：礼来甘精胰岛素注射液 =礼来甘精胰岛素注射液100 单位/mL；欧盟来得时^® = 欧盟批准的来得时^®（甘精胰岛素注射液）100 单位/mL； 美国来得时^® =美国批准的来得时^®（甘精胰岛素注射液）100 单位/mL； PK = 药代动力学；PD = 药效动力学。

图 2. 礼来甘精胰岛素注射液和欧盟批准的来得时在健康受试者中的活性曲线²

图 2 描述：当以 0.5 单位/千克的单次皮下剂量给健康受试者施用时，礼来甘精胰岛素注射液的药效学特征和平均药效学反应（最大葡萄糖输注速率 [R_max] 和总葡萄糖输注 [G_tot]）与欧盟批准的来得时^® 相似。

缩略词：礼来甘精胰岛素注射液 =礼来甘精胰岛素注射液100 单位/mL；来得时 = 来得时^®（甘精胰岛素注射液）100 单位/mL。

在 2 项相对生物利用度研究中，0 至 24 小时的曲线下面积、最大血清浓度、葡萄糖输注总量 (G_tot) 和最大葡萄糖输注率 (R_max) 在所有 3 个剂量水平下均一致，且比率“1” 包含在最小二乘几何均值比的 90% CI 内，表明 礼来甘精胰岛素注射液和欧盟批准的来得时无显著 PK 和 PD 差异。 ^2,3

基于对健康受试者或 1 型糖尿病患者进行的来得时正常血糖钳夹研究，预计皮下注射礼来甘精胰岛素注射液的起效时间比 NPH 胰岛素晚，具有平滑的曲线，作用持续时间延长，无明显峰值（图 3）。 ²

图 3. 来得时和 NPH 胰岛素在 1 型糖尿病患者中的活性曲线²

图 3 描述：根据对健康受试者或 1 型糖尿病患者进行的来得时^®血糖钳夹研究，预计皮下注射礼来甘精胰岛素注射液 的起效时间会比人 NPH 胰岛素慢，但曲线平稳，作用持续时间长，没有明显的峰值。

缩略词：来得时 = 来得时^®（甘精胰岛素注射液）100 单位/m；Ls.c = 皮下。

* 计算为保持稳定血浆葡萄糖水平（小时平均值）需要注射的葡萄糖量；能够指示胰岛素活性。

一项针对 1 型糖尿病患者开展的 PK 和 PD 研究，比较了礼来甘精胰岛素注射液与欧盟批准的来得时在单次皮下注射 0.3 单位/kg 后的作用持续时间。 每个治疗组中均有 7 名患者未能在 42 小时钳夹期结束前达到作用结束。礼来甘精胰岛素注射液和欧盟批准来得时的平均作用持续时间相似（仅根据 42 小时前达到作用终点患者的数据计算）

• 接受 礼来甘精胰岛素注射液 治疗的患者为 23.78 小时，以及
• 接受欧盟批准的来得时治疗的患者为 25.54 小时。⁴

葡萄糖输注率（GIR）曲线通常是平坦的，达到最高 GIR (TR_max) 的几何平均时间为 9.9 小时。礼来甘精胰岛素注射液的 G_tot 和 R_max 的几何平均值分别为 4.60 mg/kg 和 0.530 mg/kg/min。 ²

PD 参数 G_tot 和 R_max 的统计分析，生成的最小二乘几何平均值 (90% CI) 的比率 ： 

• 接受礼来甘精胰岛素注射液治疗患者为 0.77 (0.46, 1.30)，以及
• 接受欧盟批准的来得时治疗患者为 0.91 (0.52, 1.61)。 ² 

其他表征 GIR 时间曲线的 PD 参数，例如 TR_max 后达到 50% 最高 GIR 的时间、TR_max后达到75% 最高 GIR 的时间、最后一次可测量 GIR 的时间，在接受礼来甘精胰岛素注射液或欧盟批准的来得时治疗的患者之间具有可比性。 ²

代谢

在健康受试者中进行的共 3 项单中心、随机、双盲、两种治疗方案、4-周期、交叉、正常血糖钳夹研究，评估以下产品 PK 和 PD 特征的相似性：

• 礼来甘精胰岛素注射液
• 美国批准版来得时，以及
• 欧盟批准版来得时。 ¹

计算包括半衰期在内的 PK 参数，证实了礼来甘精胰岛素注射液和来得时之间的相似性（表 1）。 ¹

表 1. 单次皮下给药后礼来甘精胰岛素注射液和来得时的半衰期计算值 ¹

缩略词: 礼来甘精胰岛素注射液 = 礼来甘精胰岛素注射液100 单位/mL; CV = 变异系数; 来得时 = 来得时^® （甘精胰岛素注射液) 100 单位/mL；欧盟来得时^® = 欧盟批准的来得时^®（甘精胰岛素注射液）100 单位/mL； 美国来得时^® =美国批准的来得时^®（甘精胰岛素注射液）100 单位/mL。

^a 与终末速率常数相关半衰期。

甘精胰岛素在 β 链的羧基末端被代谢，形成 2 种活性代谢产物，21^A-Gly-胰岛素（M1）和 21^A-Gly-des-30^B-Thr-胰岛素（M2）。M1 和 M2 的体外活性与胰岛素相似。⁵

循环中也存在未改变的药物和上述降解产物。 ²

与所有胰岛素制剂一样，礼来甘精胰岛素注射液的降糖作用时间过程可能受到体力活动和其他变量的影响。²

上次审阅日期：2024年3月28日

参考文献

1. Linnebjerg H, Lam ECQ, Seger ME, et al. Comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of LY2963016 insulin glargine and EU- and US-approved versions of Lantus insulin glargine in healthy subjects: three randomized euglycemic clamp studies. Diabetes Care. 2015;38(12):2226-2233. http://dx.doi.org/10.2337/dc14-2623

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Zhang X, Lam ECQ, Seger ME, et al. LY2963016 insulin glargine and insulin glargine (Lantus) produce comparable pharmacokinetics and pharmacodynamics at two dose levels. Clin Pharmacol Drug Dev. 2017;6(6):556-563. https://doi.org/10.1002/cpdd.392

4. Linnebjerg H, Lam ECQ, Zhang X, et al. Duration of action of two insulin glargine products, LY2963016 insulin glargine and Lantus insulin glargine, in subjects with type 1 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2017;19(1):33-39. https://doi.org/10.1111/dom.12759

5. Basaglar [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2021.