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巴瑞替尼片与乌帕替尼在 JAK 选择性方面的差异是怎样的？

本文旨在提供关于巴瑞替尼片与乌帕替尼在 JAK 选择性方面比较的相关信息，仅供医疗卫生专业人士参考。

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巴瑞替尼与乌帕替尼的比较

目前尚无巴瑞替尼与乌帕替尼头对头比较的临床研究。

自身免疫性疾病中的 JAK-STAT 通路

Janus 激酶信号转导因子和转录活化因子（JAK-STAT）通路是多种自身免疫性疾病的发病机制中促炎细胞因子信号传递的关键调节者。1抑制特异性 JAK-STAT 通路可降低通过该通路转导信号的细胞因子活性。 2

通过 JAK 通路传递的细胞因子信号3,4
JAK 配对	细胞因子信号
JAK1/JAK3	IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21
JAK1/JAK2	IFN-γ
JAK1/TYK2	IL-10、IL-20、IL-22、IFNα、IFNβ
JAK2/TYK2	IL-12、IL-23
JAK1/JAK2 或 TYK2	IL-6、IL-11、IL-27、CTF-1、CNTF、G-CSF、LIF、OSM
JAK2/JAK2	EPO、TPO、GM-CSF、GH、IL-3、IL-5

缩略词： CNTF=人睫状神经营养因子；CTF-1 = 心肌营养素 1； EPO=促红细胞生成素；G-CSF = 粒细胞集落刺激因子； GH=生长激素；GM-CSF = 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子； IFN=干扰素；IL = 白细胞介素； JAK=Janus 激酶； LIF=白血病抑制因子；OSM = 抑瘤素 M； TPO=血小板生成素；TYK = 酪氨酸激酶。

Janus 激酶选择性特征

巴瑞替尼和乌帕替尼都属于 Janus 激酶（JAK）抑制剂。5,6 每一种药物对 JAK 抑制作用选择性不同，各药物对 JAK 抑制作用具有不同的选择性，因此可能导致其对不同细胞因子的信号转导产生作用。2

IC₅₀ 定义

半数抑制浓度（IC₅₀）是指能引起酶活性 50% 抑制的化合物浓度。IC₅₀ 的值越低，化合物的抑制作用越强。7

巴瑞替尼的 JAK 选择性

巴瑞替尼是蛋白酪氨酸激酶（TYK） JAK 家族（具体来说是 JAK1 和 JAK2）的一种选择性可逆抑制剂，而对 TYK2 和 JAK3 的选择性则较低。8,9

报告的巴瑞替尼的 IC₅₀ 值为

JAK1 为 5.9 nM
JAK2 为 5.7 nM
JAK3 >400 nM，和
TYK2 为 53 nM。5

乌帕替尼的 JAK 选择性

乌帕替尼对 JAK1 和 JAK2 抑制的选择性高于 JAK3 和 TYK2。报告的乌帕替尼的 IC₅₀ 值如下

JAK1 为 47 nM
JAK2 为 120 nM
JAK3 为 2304 nM，和
TYK2 为 4690 nM。10

乌帕替尼的 2 期临床研究结果表明其在较低剂量时对 JAK1 的选择性更高，在较高剂量时选择性更低。6

体外研究中巴瑞替尼和乌帕替尼细胞因子信号转导的比较

对巴瑞替尼和乌帕替尼体外药理学特征的比较评估了两种化合物在 JAK-STAT 通路中所调节的特定细胞因子。11详见细胞因子刺激的人外周血单核细胞制剂中巴瑞替尼和乌帕替尼的 IC50 值。

巴瑞替尼与乌帕替尼的 JAK 信号传导潜力比较

乌帕替尼的 IC₅₀值表明，与巴瑞替尼相比，其对白细胞介素（IL）-2、IL-4、IL-15 和 IL-21 下游的 JAK1/3 信号传递的抑制作用更强。11

巴瑞替尼与乌帕替尼对 IL-6 和干扰素（IFN）-γ 的 JAK1/2 依赖的信号传递的抑制作用类似。11

基于这些结果，作者得出结论巴瑞替尼和乌帕替尼可在 24 小时内以不同的程度和持续时间调节不同的细胞因子通路。11

细胞因子刺激的人外周血单核细胞制剂中巴瑞替尼和乌帕替尼的 IC50 值11
	CD4+ T 细胞	CD4+ T 细胞	NK 细胞	NK 细胞	单核细胞	单核细胞
刺激/pSTAT	BARI (nM)	Upa (nM)	BARI (nM)	Upa (nM)	BARI (nM)	Upa (nM)
JAK1/3 依赖性细胞因子
IL-2/pSTAT5	29	10a	44	27b	NS	NS
IL-4/pSTAT6	48	18c	22	8b	45	22a
IL-15/pSTAT5	40	17c	67	40b	NS	NS
IL-21/pSTAT3	64	20c	62	24a	85	34
JAK2/2 或 JAK2/TYK2 依赖性细胞因子
IL-3/pSTAT5	NS	NS	NS	NS	26	12b
G-CSF/pSTAT3	NS	NS	NS	NS	65	84
GM-CSF/pSTAT5	NS	NS	NS	NS	30	13c
JAK1/JAK2/TYK2 依赖性细胞因子
IL-6/pSTAT3	61	58	NS	NS	48	43
IL-10/pSTAT3	68	87	87	124	142	80c
IFN-γ/pSTAT1	NS	NS	NS	NS	38	30
IFN-α/pSTAT1	64	40	76	69	97	44a
IFN-α/pSTAT3	27	17	NS	NS	14	6b
IFN-α/pSTAT5	23	14	NS	NS	13	5a

缩略词： BARI=巴瑞替尼；CD = 分化簇； G-CSF=巨噬细胞集落刺激因子；GM-CSF = 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子；IC₅₀= 半数最大抑制浓度； IFN=干扰素；IL = 白细胞介素； JAK=Janus 激酶； NK=自然杀伤细胞；nM = 纳摩尔； NS=无刺激；pSTAT = 磷酸化信号转导因子和转录活化因子； TYK=酪氨酸激酶；Upa = 乌帕替尼。

a与巴瑞替尼相比 p<0.001。

b与巴瑞替尼相比 p<0.01。

c与巴瑞替尼相比 p<0.0001。

巴瑞替尼和乌帕替尼的剂量抑制时间

在来自 6 位健康供体的细胞因子刺激的外周血单核细胞中测量了磷酸化信号转导因子和转录活化因子（pSTAT）的水平。通过计算 24 小时平均浓度时间曲线，确定巴瑞替尼 2mg、巴瑞替尼 4 mg、乌帕替尼 15 mg 和乌帕替尼 30 mg 对所选细胞因子的平均日 pSTAT 抑制比率（％SI）。 12,13

总体而言，JAK2/2 或 JAK2/Tyk2 细胞因子中的 %SI 为

巴瑞替尼 4 mg 和乌帕替尼 15 mg 相似
巴瑞替尼 4 mg 低于乌帕替尼 30 mg
巴瑞替尼 2 mg 低于乌帕替尼 15 mg 和 30 mg。12

总体而言，JAK1/JAK2/Tyk2 细胞因子中的％SI 为

巴瑞替尼 4 mg 和乌帕替尼 15 mg 相似
巴瑞替尼 4 mg 比乌帕替尼 30 mg 低
巴瑞替尼 2 mg 和乌帕替尼 15 mg 相似
巴瑞替尼 2 mg 比乌帕替尼 30 mg 低。12

总体而言，JAK1/JAK3 细胞因子中的％SI 为

巴瑞替尼 4 mg 和乌帕替尼 15 mg 相似
巴瑞替尼 4 mg 比乌帕替尼 30 mg 低
巴瑞替尼 2 mg 低于乌帕替尼 15 mg 和 30 mg。12

在给药间隔期内，巴瑞替尼或乌帕替尼均未持续抑制单个细胞因子信号通路。 12

巴瑞替尼和乌帕替尼具有不同的体外药理学特性，并在 24 小时内以不同的程度和持续时间调节不同的细胞因子通路。12,13

上次审阅日期：2023年4月10日

参考文献

1O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

3O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

4Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

5Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6Genovese MC, Smolen JS, Weinblatt ME, et al. Efficacy and safety of ABT-494, a selective JAK-1 inhibitor, in a phase IIb study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheumatol. 2016;68(12):2857-2866. http://dx.doi.org/10.1002/art.39808

7Sinz, MW. Drug Metabolism in Preclinical Development. In: Krishna R, ed. Applications of Pharmacokinetic Principles in Drug Development: Principles in Drug Development. New York, NY: Springer Science & Business Media; 2004:75-132.

8Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

9Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

10Parmentier JM, Voss J, Graff C, et al. In vitro and in vivo characterization of the JAK1 selectivity of upadacitinib (ABT-494). BMC Rheumatol. 2018;2:23. https://dx.doi.org/10.1186/s41927-018-0031-x

11McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183. https://dx.doi.org/10.1186/s13075-019-1964-1

12McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):1. European League Against Rheumatism abstract OP0001. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/? searchfor=McInnes&c=a&view=4&item=2020OP0001

13McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Poster presented at: European League Against Rheumatism (EULAR Virtual); June 3-6, 2020.

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