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摘要
- monarchE是一项开放标签、随机、3期临床试验，对5,637例HR+、HER2-、淋巴结阳性、复发风险高的早期乳腺癌患者进行了为期2年的辅助治疗，阿贝西利150mg 每日两次联合内分泌治疗(ET)与单用ET的比较。1
- 在 27.1 个月的中位随访后，中性粒细胞减少是在 monarchE 接受阿贝西利治疗的患者中观察到的最常见的血液学 AE。与单独使用 ET 组相比，阿贝西利 + ET 组发生≥3 级血细胞减少的频率更高，包括中性粒细胞减少（19.6% 对 0.8%）和白细胞减少（11.3% 对 0.4%）。2,3
- 在 monarchE 中接受阿贝西利治疗的患者中，≥3 级中性粒细胞减少症按照方案通过剂量调整进行管理，导致低停药率 (0.9%)。3
- ≥3 级中性粒细胞减少事件与发热性中性粒细胞减少或严重感染等严重并发症无关。3
- 允许根据ASCO指南给予生长因子。1
monarchE试验信息
monarchE是一项开放标签、随机、3期临床试验，对5,637例雌激素受体阳性(HR+)、人类表皮生长因子受体2阴性(HER2-)、淋巴结阳性、复发风险高的早期乳腺癌(EBC)患者进行了为期2年的辅助治疗，阿贝西利150mg 每日两次联合内分泌治疗(ET)与单用ET的比较。在研究治疗结束时，根据临床指示，患者进入医师指导的 ET 随访共 5-10 年。在 2020 年 6 月进行的预先计划的期中分析中，与单独 ET 相比，当 阿贝西利与 ET 联合使用时，该事件驱动的试验实现了其主要目标，即获得更好的无浸润性疾病生存期。1 试验正在进行，但不再招募。4
NCI CTCAE分级定义
在 monarchE 中，毒性根据国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）4.03 版进行分级。1
血液学毒性的分级定义见表 1。
表 1. NCI CTCAE分级定义5
不良事件 | 1级 | 2级 | 3级 | 4级 |
中性粒细胞计数减少a | <LLN-1500/mm3; | <1500-1000/mm3; | <1000-500/mm3; | <500/mm3; |
白细胞计数减少b | <LLN-3000/mm3; | <3000-2000/mm3; | <2000-1000/mm3; | <1000/mm3; |
贫血c | <LLN-10.0 g/dL; | <10.0-8.0 g/dL; | <8.0 g/dL; | 危及生命的后果 ; |
血小板计数减少d | <LLN-75,000/mm3; | <75,000-50,000/mm3; | <50,000-25,000/mm3; | <25,000/mm3; |
缩略词: CTCAE = 不良事件通用术语标准 版本4.03; LLN = 正常值下限; NCI = 国家癌症研究所。
a 基于实验室测试结果的发现表明血液样本中的中性粒细胞数量减少。
b 根据实验室检测结果发现表明血液样本中的白细胞数量减少。
c 以 100 毫升血液中血红蛋白含量减少为特征的疾病。
d 基于实验室测试结果的发现表明血液样本中的血小板数量减少。
monarchE 的 AFU1 分析中血液学不良事件的发生率和严重性
对 monarchE 安全数据的最全面分析发生在附加随访 1 (AFU1) 分析中（数据截止日期：2021 年 4 月 1 日）。中位随访 27.1 个月后，89.6% 的患者退出了研究治疗期。中性粒细胞减少是在 monarchE 接受 阿贝西利治疗的患者中观察到的最常见的血液学不良事件 (AE)（表 2）。与单独使用 ET 组相比，阿贝西利 + ET 组发生≥3 级血细胞减少的频率更高，包括中性粒细胞减少（19.6% 对 0.8%）和白细胞减少（11.3% 对 0.4%）。2,3
表 2. monarchE中的血液学不良事件（AFU 1分析）2,3
| CTCAE 分级 | |||||
阿贝西利 + ET n(%) | 单用 ET n(%) | |||||
所有级别 | 3 级 | 4 级 | 所有级别 | 3 级 | 4 级 | |
中性粒细胞减少症 | 1278 (45.8) | 527 (18.9) | 19 (0.7) | 157 (5.6) | 19 (0.7) | 4 (0.1) |
白细胞减少症 | 1049 (37.6) | 313 (11.2) | 4 (0.1) | 186 (6.6) | 11 (0.4) | NAb |
贫血 | 681 (24.4) | 56 (2.0) | 1 (0.0) | 104 (3.7) | 9 (0.3) | 1 (0.0) |
淋巴细胞减少症 | 395 (14.2) | 148 (5.3) | 3 (0.1) | 96 (3.4) | 13 (0.5) | 0 |
血小板减少症 | 373 (13.4) | 28 (1.0) | 8 (0.3) | 52 (1.9) | 2 (0.1) | 2 (0.1) |
缩略词: AFU1 = 后续随访 1；CTCAE = 不良事件的通用术语标准; ET = 内分泌治疗; NA = 不适用。
a 包括 monarchE 中 AFU1 安全人群任一组中≥10% 的患者发生的血液学不良事件。
b 最高 3 级事件（根据 CTCAE v. 4）
表 3介绍了在 monarchE 的 AFU1 分析中报告的血液和淋巴系统疾病系统器官类别的治疗出现的严重不良事件。
表 3. monarchE AFU1分析中血液和淋巴疾病系统器官类严重不良事件的治疗3
系统器官分类，首选术语 a | 阿贝西利 + ET | 单用 ET |
|---|---|---|
血液和淋巴系统疾病 | 24 (0.9) | 4 (0.1) |
贫血 | 8 (0.3) | 2 (0.1) |
发热性中性粒细胞减少症 | 5 (0.2) | 0 |
缩略词: AFU1 = 后续随访1; ET = 内分泌治疗; SAEs =严重的不良事件。
备注: 治疗中出现的 SAE 报告为在治疗期间和治疗停止后 30 天内首次发生或严重程度恶化的事件，或在治疗停止后 30 天后发生并被研究者认为与研究治疗有关的严重事件。
a 发生在任何组中≥5% 的患者中。
monarchE中性粒细胞减少症的特征
对于接受阿贝西利治疗的 monarchE 患者，中性粒细胞减少症
- 是最常报告的 ≥3 级 AE (19.6%)
- 发病的中位时间为 30 天，并且
- 在最初 6 个月后很少见。3
此外，≥3 级中性粒细胞减少事件与发热性中性粒细胞减少症或严重感染等严重并发症无关。没有发生中性粒细胞减少性脓毒症病例，发热性中性粒细胞减少症很少见，发生在 8 例 (0.3%) 患者中。 3 表 4总结了 monarchE 研究中的中性粒细胞减少症。
表 4. monarchE中性粒细胞减少症的特征3
| 阿贝西利 + ET | 单用 ET |
|---|---|---|
≥3级中性粒细胞减少，n | 546 | 23 |
单次发生的患者，n (%) | 372 (68.1) | 20 (87.0) |
发病时间、中位数（范围）、天数 | 30.0 (1.0-694.0) | 58.0 (14.0-755.0) |
剂量减少，n (%) | 203 (37.2) | NA |
剂量保持，n (%) | 406 (74.4) | NA |
缩略词: ET = 内分泌治疗; NA = 不适用。
中性粒细胞减少症的管理
在开始阿贝西利治疗之前监测全血细胞计数的血液测试，前 2 个月每 2 周一次，接下来的 2 个月每月一次，并且如 monarchE 中的临床指示。3
剂量调整
monarchE ≥3 级中性粒细胞减少症按照方案通过剂量调整进行管理，导致低停药率 (0.9%)。3
建议根据患者个人的安全性和耐受性调整阿贝西利的剂量。 管理不良反应可能需要暂缓给药、延迟用药或降低剂量。6
monarchE 中与血液学 AE 相关的剂量调整总结见 表 5。
表 5. 在 monarchE 的 AFU1 分析中导致 阿贝西利组剂量调整的血液学不良事件3
剂量调整 | 阿贝西利+ ET |
|---|---|
导致降低剂量 | |
中性粒细胞减少症 | 226 (8.1) |
白细胞减少症 | 99 (3.5) |
导致暂缓剂量 | |
中性粒细胞减少症 | 440 (15.8) |
白细胞减少症 | 195 (7.0) |
导致终止用药 | |
中性粒细胞减少症 | 25 (0.9) |
白细胞减少症 | 11 (0.4) |
贫血 | 4 (0.1) |
缩略词: AFU1 = 后续随访1; ET = 内分泌治疗。
针对不良反应的剂量调整见表 6 ，血液学毒性的管理见表 7。
表 6. 针对阿贝西利不良反应的剂量调整6
剂量水平 | 阿贝西利剂量 |
推荐起始剂量 | 150 mg 每日两次 |
首次降低剂量 | 100 mg 每日两次 |
第二次降低剂量 | 50 mg 每日两次 |
第三次降低剂量 | --- |
注： 如果无法耐受阿贝西利 50 mg 每日两次则停药。
在开始阿贝西利治疗之前监测全血细胞计数，开始治疗后前 2 个月中每 2 周监测一次，在接下来的 2 个月中每月监测一次，还应根据临床情况进行监测。 | |
CTCAE 分级 | 阿贝西利剂量调整 |
1 或 2 级 | 无需剂量调整。 |
3 级 | 暂停给药，直至毒性降低至 ≤ 2 级。 |
复发性a 3 级或 4 级 | 暂停给药，直至毒性降低至 ≤ 2 级。 |
患者需要使用血细胞生长因子b | 在最后一剂血细胞生长因子后暂停阿贝西利剂量至少 48 小时，直到毒性降低至 ≤ 2 级。 |
缩略词： CTCAE = 不良事件通用术语标准。
a 复发性毒性是指在接下来的 8 周内发生的相同事件（从前一个事件的停止日期开始计算）。
b 根据美国临床肿瘤学会指南使用生长因子。
生长因子支持
造血生长因子已显示可降低发热性中性粒细胞减少症的风险，并降低中性粒细胞减少症作为不良事件的持续时间和严重程度。7,8 在 monarchE 中，允许根据美国临床肿瘤学会(ASCO)指南给予生长因子。1粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 给药在 monarchE 中并不常见：44 名 (1.6%) 患者在 abemaciclib + ET 组中接受 G-CSF，而在单用 ET 组中有 6 名 (0.2%) 患者接受 G-CSF。6
最近分析的更新结果
自 AFU1 分析以来，已经对 MonarchE 研究数据进行了两次分析。9,10
计划在主要结果分析后 2 年后进行预先指定的总体生存期期中分析。数据截止日期为2022年7月1日。中位随访时间为42个月，所有患者在分析时均已停止阿贝西利治疗。安全性数据仍然与阿贝西利的已知安全性概况以及之前的分析一致。由于大多数阿贝西利毒性发生在治疗的前几个月，因此 AE 发生率变化很小，并且没有因 AE 导致额外停药。因此，上述 AFU1 的安全性研究结果仍然有效。9
在进入长期随访期（定义为治疗停止后>30天开始的时期）的患者中，没有发现阿贝西利 + ET 出现新的安全问题；然而，长期随访期间的安全监测仍在持续进行。9
最近对 monarchE 研究数据进行了另一项预先指定的总体生存期期中分析。截至 2023 年 7 月 3 日数据截止，中位随访时间为 54 个月。在长期随访中没有发现新的安全问题，治疗完成后也没有观察到累积或持续的症状。10
上次审阅时间：2024年1月26日
参考文献
1. Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al; monarchE Committee Members and Investigators. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2−, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02514
2. Harbeck N, Rastogi P, Martin M, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study. Ann Oncol. 2021;32(12):1571-1581. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.015
3. Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.006
4. Endocrine therapy with or without abemaciclib (LY2835219) following surgery in participants with breast cancer (monarchE). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03155997. Updated January 24, 2022. Accessed October 1, 2021. https://clinicaltrials.gov/show/NCT03155997
5. US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.03. May 28, 2009. Updated June 14, 2010. Accessed March 15, 2021. https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5x11.pdf
6. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
7. Crawford J, Ozer H, Stoller R, et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1991;325(3):164-170. https://doi.org/10.1056/NEJM199107183250305
8. Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, et al. Recommendations for the use of WBC growth factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2015;33(28):3199-3212. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.62.3488
9. Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, et al; monarchE Committee Members. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00694-5
10. Rastogi P, O'Shaughnessy J, Martin M, et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, high-risk early breast cancer: results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. J Clin Oncol. Published online January 9, 2024. https://doi.org/10.1200/jco.23.01994
