阿贝西利 在 monarchE 中的获益持续到了 5 年里程碑，这表明对 HR+/HER2-、高危 EBC 患者具有延续治疗效果。安全性与之前的分析和 阿贝西利 + ET 的已知安全性保持一致。

阿贝西利联合辅助内分泌治疗高风险早期乳腺癌 (monarchE) 3 期研究摘要

monarchE 试验摘要

• monarchE 是一项开放标签、随机、3 期试验，在 5,637 名具有高复发风险的激素受体阳性 (HR+)、人类表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2-)、淋巴结阳性的早期乳腺癌 (EBC) 患者中对阿贝西利（150 mg 每日两次）+ 内分泌治疗 (ET) 辅助治疗 与单用 ET治疗进行为期 2 年的比较。 在研究治疗结束时，患者视临床情况进入医生指导的 ET 随访期，总共持续 5-10 年。¹该试验已经启动，但不再招募病例。²

ITT 人群

monarchE 意向治疗 (ITT) 人群包括两个队列。³

队列 1 中的患者 (n=5,120; 91%) 根据以下定义的临床病理特征属高风险

• ≥4 个阳性腋窝淋巴结 (ALN)，或
• 1 至 3 个阳性 ALN 并具有至少一个以下特征：
  • 病理分级3级
  • 肿瘤大小 ≥5 cm。³

队列 2 中的患者（n=517；9%）根据以下定义的 Ki-67 属高风险

• 1 至 3 个阳性 ALN
• 中心 Ki-67 指数 ≥20％
• 患有 1-2 级疾病，以及
• 肿瘤大小 <5 cm。³

患者入组前已经完成主要治疗（新辅助和/或辅助化疗、手术、± 放疗）。¹

有效性结果

在 2020 年 6 月预先计划的期中分析中，这项事件驱动的试验在 HR+/HER2-、淋巴结阳性、高风险 EBC（风险比 [HR]=0.747，95% CI：0.598-0.932；p=.0096 [2 侧]）。¹ 这一获益在随后的分析中得到了维持，见表 1。

在辅助 EBC 试验的关键 5 年里程碑中，与 2 年、3 年和 4 年相比，monarchE 中阿贝西利的获益持续存在，5 年时绝对 IDFS (Δ 7.6%) 获益增加。在总生存期期中分析 3 (OS IA3) 中，IDFS 的 Kaplan-Meier 曲线在 ITT 人群中继续分离，中位随访时间为 54 个月（见图 1）。⁴

在 7 年里程碑分析中，阿贝西利联合 ET 继续显示出持续的 IDFS 获益（Δ 6.5%），相当于将发生 IDFS 事件的风险降低了 26.6%。在 ITT 人群中，IDFS 的 Kaplan-Meier 曲线分离在 7 年后保持一致，中位随访时间为 76 个月。 (见图 2)。 ⁵

表 1. 各项monarchE分析中阿贝西利 组的IDFS 结果（ITT 人群）^1,4-9

缩略词： HR = 风险比；IDFS = 无浸润性疾病生存期；ITT = 意向治疗。

^a 排除 0.8% 随机分配但未接受治疗的患者。

^b 期中分析达到阳性结果。

^c 名义p值

图 1. monarchE 中 ITT 人群 OS IA3 分析的 IDFS¹⁰

图片说明：在monarchE的总体生存期期中分析3中，使用阿贝西利治疗后发生无浸润性疾病生存事件的风险降低了32%。 Kaplan-Meier 曲线继续分离，5 年时各组间无浸润性疾病生存率的绝对差异为 7.6%。

缩略词：ET = 内分泌治疗；HR = 风险比；IDFS = 无浸润性疾病生存期；ITT = 意向治疗；OS IA3 = 总生存期期中分析3。

图 2. ITT 中的持续 IDFS 获益：年IDFS率的演变⁵

图片说明：在 monarchE 的 7 年里程碑分析中，阿贝西利治疗使发生无浸润性疾病生存事件的风险降低了 26.6%。在意向治疗人群中，无浸润性疾病生存的 Kaplan-Meier 曲线分离度保持一致，7 年时两组间无浸润性疾病生存率的绝对差异为 6.5%。

缩略词: ET = 内分泌治疗；HR = 风险比；IDFS = 无浸润性疾病生存期；ITT = 意向治疗。

在 monarchE 试验的分析中，还观察到阿贝西利 治疗对无远处复发生存期 (DRFS)（一个关键的次要终点）的获益，如表 2所示。^1,4,6-9这种获益在 ITT 人群中完成阿贝西利后仍然持续存在，并且在 OS IA3 分析中持续了 5 年以上（见图 3），在里程碑分析中持续了 7 年以上（见图 4）。^4,5

表 2. 各项 monarchE 分析中阿贝西利组的 DRFS 结果（ITT 人群）^1,4,6-9

缩略词： DRFS = 无远处复发生存期；HR = 风险比；ITT = 意向治疗。

^a RFS 的评估包括远处转移和死亡。

^b 名义p值。

图 3. monarchE 中 ITT 人群 OS IA3 分析的 DRFS¹⁰

图片说明：在 monarchE 的总体生存期期中分析 3 中，使用阿贝西利治疗后发生无远处复发生存事件的风险降低了 32.5%。 Kaplan-Meier 曲线继续分离，5 年时各组间的无远处复发生存率的绝对差异为 6.7%。

缩略词： DRFS = 无远处复发生存期；ET = 内分泌治疗；HR = 风险比；ITT = 意向治疗；OS IA3 = 总生存期期中分析3。

图 4. ITT 中的持续 DRFS 获益：年DRFS率的演变⁵

图片说明：在 monarchE 的 7 年里程碑分析中，阿贝西利治疗使发生无远处复发生存事件的风险降低了 25.4%。Kaplan-Meier 曲线继续分离，7 年时两组之间无远处复发生存率的绝对差异为 5.1%。

缩略词: DRFS = 无远处复发生存期；ET = 内分泌治疗；HR = 风险比；ITT = 意向治疗。

在OS IA3期，中位随访时间为54个月时，阿贝西利联合内分泌治疗组发生208例死亡（7.4%），而单纯内分泌治疗组发生234例死亡（8.3%）。虽然阿贝西利治疗组的死亡人数较少，但两组总生存期（OS）事件的差异未达到统计学意义（见图 5）。随访仍在进行中，直至最终评估OS。^4,10

图 5. monarchE研究中在OS IA3分析时ITT 人群的OS¹⁰

图片说明：在最近一次期中分析中，总生存期未达到统计学意义。中位随访时间为54个月后，阿贝西利联合内分泌治疗组与单纯内分泌治疗组相比，总生存期的风险比为0.903，95%置信区间为0.749至1.088，p=0.284。阿贝西利治疗组的死亡人数较少，为208例，而单纯内分泌治疗组为234例。

缩略词: ET = 内分泌治疗；HR = 风险比；ITT = 意向治疗；OS = 总生存期；OS IA3 = 总生存期期中分析 3

在 7 年里程碑分析中，总体生存率有统计学意义和临床意义的改善（HR=0.842，95% CI：0.722-0.981；p=.0273）。与单独使用 ET 相比，阿贝西利 + ET 组将死亡风险降低了 15.8% (见图 6)。 ⁵

图 6. ITT 中具有统计学意义和临床意义的 OS 改善⁵

图片说明：在随访中位时间为 84 个月时，阿贝西利联合内分泌治疗组与单独内分泌治疗组相比，总生存期的风险比为 0.842。与单独使用 ET 相比，阿贝西利联合内分泌治疗使死亡风险降低了 15.8%。

缩略词: ET = 内分泌治疗；HR = 风险比；ITT = 意向治疗；OS = 总生存期。

Ki-67 增殖生物标志物具有预后意义；在具有高风险特征的患者中（肿瘤具有 1-3 个阳性 ALN 以及肿瘤较大 (≥5 cm) 和/或 3 级或具有 ≥4 个阳性 ALN），高 Ki-67（Ki- 67 ≥20%) 肿瘤患者预后比低 Ki-67（Ki-67 <20%）肿瘤患者差。 这些结果证实了 Ki-67 作为 EBC 预后标志物的作用。^3,9

Ki-67 不具有预测性，因为具有高或低 Ki-67 和高风险特征的肿瘤患者对阿贝西利 + ET 治疗有反应。^3,4,8,11 monarchE 研究的探索性分析（数据截止日期：2023 年 7 月 3 日）报告称，新辅助化疗 (NAC) 前或后的 Ki-67 指数以及 NAC 后 Ki-67 的变化可预测患者结果，但不能预测 monarchE 中的阿贝西利治疗获益。¹²

安全性结果

总体而言，在monarchE 研究的所有分析中，阿贝西利 + ET 在 HR+/HER2-、淋巴结阳性、高风险 EBC 患者中表现出可控的安全性。 monarchE 中 阿贝西利的安全性与之前的 MONARCH 研究一致，没有新的安全问题。^{1,3-5,9,13,14}

最全面的安全性分析是在后续随访 1 (AFU1) 分析中进行的，因此如下所述。该分析的安全性结果已经成熟，中位治疗持续时间为 24 个月，90% 的患者停止了研究治疗期。¹⁴

在 OS IA3 分析（中位随访期，54 个月）和最近 7 年里程碑分析（中位随访期，76 个月）中未观察到新的安全发现。^4,5

每次数据分析中前 3 个不良事件 (AE) 的发生率显示在表 3。^1,13,14

表 3. monarchE 中阿贝西利联合内分泌治疗最常见的三种不良事件（任何级别）^1,13,14

大多数 AE 在治疗早期就开始出现，为低级别（1/2 级）并且可以通过结合给药和剂量调整进行控制。 最常见的 ≥3 级 AE 是无临床症状的中性粒细胞减少症 (19.6%) 和白细胞减少症 (11.3%)。¹⁴

接受阿贝西利治疗的患者发生严重不良事件的频率更高（15.2% 相对于 8.8%）。¹⁴在阿贝西利组和 ET 单一治疗组中，分别有 15 例 (0.5%) 和 10 例 (0.4%) 因研究治疗中出现的 AE 或停药后 ≤30 天发生的死亡。¹⁴

剂量调整和停药

中位治疗持续时间为 24 个月时（AFU1分析），因 AE 停药的三个最常见原因是腹泻 (5.3%)、疲劳 (2.0%) 和中性粒细胞减少症 (0.9%)。¹⁴ 表 4展示了monarchE数据分析中因不良事件导致治疗中断的发生率。

表 4. 因不良事件而终止^1,13

缩略词: ET = 内分泌治疗。

^a 由于不良事件而停止所有研究治疗的患者人数（%）也包含在因不良事件而停止阿贝西利治疗的患者人数（%）中，因为患者可以继续接受 ET 作为停药后治疗。

许多因 AE 导致的停药发生在治疗的最初几个月。 18.5% 的患者因 AE 而终止阿贝西利 和/或 ET，主要是由于 1/2 级 AE (66.8%)。¹⁴

大多数需要暂停或降低剂量的患者能够继续接受研究治疗。¹⁴

结论

在分别包含5年和7年结局的OS IA3分析（中位随访期54个月）和7年里程碑分析（中位随访期76个月）中，疗效数据与延续治疗效应一致。安全性数据也保持一致。这些结果进一步支持在ET治疗的基础上加用阿贝西利辅助治疗HR+、HER2-、淋巴结阳性、高危EBC患者。^4,5

上次审阅日期：2024年3月5日

参考文献

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