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阿贝西利临床试验中分析的生物标志物包括 mRNA、ctDNA、Ki67 表达、细胞周期基因表达、PIK3CA、ESR1、TP53、EGFR、FGFR、NF1、MYC、CCND1、GATA3、ZNF703、ERBB2、RB1 和 CCNE1 。
MONARCH 2
MONARCH 2 (NCT02107703) 是 阿贝西利 或安慰剂联用氟维司群的一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床试验，用于 669 例 ET 后疾病进展的 HR+，HER2- 晚期乳腺癌女性。1
方法
使用来自参加 MONARCH 2 的 669 名患者的基线血浆样本 ( n=334) 和 FFPE 肿瘤样本 ( n=434)，分析了来自 ctDNA 和福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 样本的 PIK3CA 和 ESR1 突变的临床意义。2该分析进一步按 ctDNA 组（P1K3CA 转化研究 (TR) 人群和 ESR1 转化研究 (TR) 人群）进行分层，以评估 PFS 和总生存期 (OS)、化疗时间 (TTC)、无化疗生存期的探索性分析(CFS)，以及至第二次疾病进展的时间 (PFS2)。2 成功分析了 219 名 P1K3CA TR 患者和 248 名 ESR1 TR 患者的基线 ctDNA 结果，以估计中位 OS、TTC、CFS 和 PFS2。2
研究结果
检测到 PIK3CA 突变的比例如下
- 238 份血浆样本中有 96 份 (40.3%)，以及
- 333 份 FFPE 样本中有 133 份 (39.9%)。
H1047R 是最常见的突变，其次为 E545K、E542K 和 H1047L。ctDNA 和 FFPE 样本中 PIK3CA 突变的一致性为 62.8％。2
检测到 ESR1 突变的比例如下
- 295 份血浆样本中有 190 份 (64.4%)，以及
- 344 份 FFPE 样本中有 15 份 (4.4%)。2
最常见的突变是 D538G，其次为 Y537C、Y537N 和 Y537S。ctDNA 和 FFPE 样本中 ESR1 突变的一致性为 37.1％；ctDNA 和 FFPE 样本中 ESR1 突变的这一检出率可以部分通过活检部位（原发性与转移性）进行解释。2
观察到 PIK3CA 和 ESR1 并发突变的比例如下
- 86 (36.1%) 份血浆样本，以及
- 5 (1.5%) 份 FFPE 样本。2
PIK3CA和ESR1 ctDNA突变状态与阿贝西利治疗对PFS和OS的获益的关系见MONARCH 2 中的 PIK3CA 和 ESR1 突变状态和获益（PFS、OS）。
在 MONARCH 2 中向氟维司群添加阿贝西利 表明 PFS 有所改善，无论 PIK3CA 或 ESR1 状态如何。 2,3 在 MONARCH 2 中向氟维司群添加阿贝西利证明了 OS 的数值扩展值，无论 PIK3CA 或 ESR1 突变状态如何。2
|
阿贝西利 +氟维司群 |
安慰剂+ 氟维司群 |
|
||
突变状态（血浆） |
n |
中位 PFS，月 (95% CI) |
n |
中位 PFS (95% CI) |
HR (95%) |
PIK3CA 野生型 |
75 |
16.9 (13.0-42.0) |
48 |
12.3 (7.4-16.8) |
0.51 (0.33-0.78) |
PIK3CA 突变型 |
58 |
17.1 (9.4-27.6) |
38 |
5.7 (3.8-15) |
0.53 (0.33-0.84) |
ESR1 野生型 |
66 |
15.3 (11.1-24.1) |
35 |
11.2 (2.8-11.9) |
0.44 (0.27-0.71) |
ESR1 突变型 |
91 |
20.7 (14.0-31.2) |
56 |
13.1 (0.37-0.79) |
0.54 (5.65--16.93)4 |
突变状态（血浆） |
n |
中位 OS, 月 (95% CI) |
n |
中位 OS (95% CI) |
HR (95%) |
PIK3CA 野生型 |
75 |
55.5 (34.3-NA) |
48 |
39.7 (29.0-49.7) |
0.67 (0.41-1.11) |
PIK3CA 突变型 |
58 |
44.5 (31.0-NA) |
38 |
33.8 (24.2-41.7) |
0.57 (0.34-0.96) |
ESR1 野生型 |
66 |
52.2 (37.4-NA) |
35 |
29.4 (20.0-35.9) |
0.4 (0.23-0.69) |
ESR1 突变型 |
91 |
NA (39.0-NA) |
56 |
42.2 (33.8-52.3) |
0.71 (0.45-1.14) |
缩略词: ESR1=雌激素受体基因； HR=风险比； NA=不适用； PFS=无进展生存期； OS=总生存期； PIK3CA=磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 3-激酶催化亚基 α。
PIK3CA 和 ESR1 突变状态与阿贝西利治疗对 TTC、PFS2 和 CFS 的获益之间的关系进行了检查，如MONARCH 2 中的 PIK3CA 和 ESR1 突变状态和获益（TTC、PFS2 和 CFS）中所示。无论 PIK3CA 或 ESR1 突变状态如何，与安慰剂加氟维司群相比，接受阿贝西利加氟维司群治疗的患者的 TTC、PFS2 和 CFS 更长。 2
|
阿贝西利 + 氟维司群 |
安慰剂 + 氟维司群 |
|
突变状态 |
中位 TTC，月 |
中位TTC |
HR (95% CI) |
PIK3CA 野生型 |
未达到 |
18.6 |
0.47 (0.29–0.78) |
PIK3CA 突变型 |
39.2 |
19.2 |
0.64 (0.36-1.15) |
ESR1 野生型 |
50.2 |
12.8 |
0.45 (0.26-0.78) |
ESR1 突变型 |
51.5 |
26.8 |
0.65 (0.41-1.03) |
突变状态 |
中位PFS2, 月 |
中位PFS2 |
HR (95%) |
PIK3CA 野生型 |
31.7 |
19.7 |
0.52 (0.34–0.80) |
PIK3CA 突变型 |
23.1 |
17.8 |
0.72 (0.45–1.16) |
ESR1 野生型 |
25.5 |
16.6 |
0.44 (0.27–0.70) |
ESR1 突变型 |
26.6 |
26.5 |
0.66 (0.44–0.97) |
突变状态 |
中位CFS，月 |
中位CFS |
HR (95%) |
PIK3CA 野生型 |
35.1 |
18.6 |
0.53 (0.35-0.83) |
PIK3CA 突变型 |
25.8 |
12.8 |
0.63 (0.39-1.02) |
ESR1 野生型 |
27.8 |
12.0 |
0.45 (0.28–0.71) |
ESR1 突变型 |
34.3 |
22.1 |
0.61 (0.40-0.91) |
缩略词: CFS=无化疗生存期； ESR1=雌激素受体基因； HR=风险比； PFS2=第二次疾病进展的时间； TTC=化疗时间； PIK3CA=磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 3-激酶催化亚基 α
结论
在 MONARCH 2 的这项探索性分析中，阿贝西利联合氟维司群延长了 HR+、HER2- 晚期乳腺癌 (ABC) 患者的 PFS 和 OS，无论 ctDNA 中的 PIK3CA 或 ESR1 突变状态如何，这些患者在 ET 上取得了进展。探索性分析还表明延长的 TTC、PFS2 和 OS，无论 ctDNA 中的 PIK3CA 或 ESR1 突变状态如何。2
上次审阅日期：2024年4月16日
参考文献
1Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585
2Tolaney SM, Toi M, Neven P, et al. Clinical significance of PIK3CA and ESR1 mutations in circulating tumor DNA: analysis from the MONARCH 2 study of abemaciclib plus fulvestrant. Clin Cancer Res. 2022;28(8):1500-1506. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-3276
3Tolaney S, Toi M, Neven P, et al. Clinical significance of PIK3CA and ESR1 mutations in ctDNA and FFPE samples from the MONARCH 2 study of abemaciclib plus fulvestrant. Abstract presented at: 110th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research (AACR); March 29-April 3, 2019; Atlanta, GA. Accessed November 9, 2021. https://www.lillymedical.com/en-us/answers/clinical-significance-of-pik3ca-and-esr1-mutations-in-ctdna-and-ffpe-samples-from-the-monarch-2-study-of-abemaciclib-plus-fulvestrant-94194
4Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
