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唯择®(阿贝西利片)

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monarchE中哪些生物标志物与阿贝西利相关?
本文旨在提供关于阿贝西利片monarchE生物标志物的相关信息,仅供医疗卫生专业人士参考。

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阿贝西利临床试验中分析的生物标志物包括 mRNA、ctDNA、Ki67 表达、细胞周期基因表达、PIK3CA、ESR1、TP53、EGFR、FGFR、NF1、MYC、CCND1、GATA3、ZNF703、ERBB2、RB1 和 CCNE1 。

monarchE

monarchE是一项开放标签、随机、3期临床试验,对5,637例雌激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)、淋巴结阳性、复发风险高的早期乳腺癌(EBC)患者进行了为期2年的辅助治疗,阿贝西利150mg 每日两次联合内分泌治疗(ET)与单用ET的比较。在研究治疗结束时,患者在医生指导下接受了总计5-10年的ET随访。在 2020 年 6 月的预先计划的期中分析中,与单独使用 ET 相比,当阿贝西利 与 ET 联合时,该事件驱动的试验达到了其优越的无浸润性疾病生存期 (IDFS) 的主要目标。1该试验正在进行,且不再招募。2 

方法

monarchE人群 ( N=5637) 由两个队列组成。如monarchE ITT 人口包括两个队列 所示,队列 1 是最大的队列,占意向治疗 (ITT) 人群的 91% ( n=5120),其中包括具有高风险临床病理特征的肿瘤患者。队列 2 ( n=517) 占 ITT 人群的 9%,包括高 Ki-67 (≥20% Ki-67) 肿瘤和较低风险临床病理特征的患者。3,4

monarchE ITT 人口包括两个队列3,4 

图片说明:monarchE 由两个队列组成。队列 1 是最大的队列,有 5120 名参与者,占意向治疗人群的 91%。队列 1 包括具有高风险临床病理特征的肿瘤患者。队列 2 包含 517 名参与者,占意向治疗人群的 9%。队列 2 包括 Ki-67 评分≥20% 且临床病理特征

缩略词: ALN=腋窝淋巴结; CPF=临床病理特征; ITT=意向治疗。

治疗:将阿贝西利联合ET与单独ET进行比较,可比较HR +,HER2-乳腺癌且早期复发风险高的患者的2年研究治疗持续时间。3

主要目标:使用辅助性乳腺癌试验中疗效终点的标准定义(STEEP)标准,阿贝西利+ ET组与单用ET的无浸润性疾病生存期(IDFS)。3

次要目标:IDFS 中Ki-67高表达(≥ 20%)的人群,无远处复发生存期(DRFS),总生存期(OS),安全性,患者报告结局和药代动力学。3

结果

IDFS 疗效结果基于 PO 分析中的 Ki-67 水平(数据截止日期:2020 年 7 月 8 日;中位随访时间:19.1 个月) 

在 ITT Ki-67 高水平人群中,阿贝西利+ET 治疗具有统计学显著的治疗获益,导致发生 IDFS 事件的风险降低 30.9%(风险比[HR]=0.691;95% CI:0.519-0.920)和绝对差异两组之间 2 年 IDFS 比率为 4.5%,如PO分析中MonarchE Ki-67 人群的有效性结果 4,5 

主要结果(PO) 时 IDFS 的其他有效性结果总结在PO分析中MonarchE Ki-67 人群的有效性结果 ,包括

  • ITT Ki-67 高预设门控分析
  • 队列1 Ki-67 高预设门控分析,以及
  • 队列1 Ki-67 低预设探索性分析。4,5 
PO分析中MonarchE Ki-67 人群的有效性结果4,5 

人群

治疗

患者

       

事件,n

2 年 IDFS 率(%, 95% CI)

绝对 IDFS 差异(%)

HR(95% CI;P 值)

Ki-67高表达  (ITT)

阿贝西利 + ET

单用 ET

1262

1236

82

115

91.6 (89.4, 93.4)

87.1 (84.3, 89.5)

4.5

0.691

(0.519, 0.920; p=.0111)

队列1  Ki-67高表达 

阿贝西利 + ET

单用 ET

1017

986

71

108

91.3 (88.9, 93.2)

86.1 (83.1, 88.7)

5.2

0.643

(0.475, 0.872; p=.0042)

队列1 Ki-67低表达 

阿贝西利 + ET

单用 ET

946

968

43

63

94.7 (92.8, 96.1)

92.0 (89.7, 93.9)

2.7

0.685

(0.462, 1.017; p=.0591)

缩略词: ET=内分泌治疗;IDFS = 无浸润性疾病生存期; HR=风险比; ITT=意向治疗; PO=主要结果。

在主要结果(PO)分析中,Ki-67 被发现是一个预后标志物,当与高风险特征相结合时,并反映在 2 年 IDFS 率,如PO分析中MonarchE Ki-67 人群的有效性结果 所示,对于队列 1 单用ET组Ki-67 高表达 (86.1%) 和队列 1 Ki-67低表达 (92.0%)。4 

无论 Ki-67 水平如何,在 PO 分析中都观察到队列 1 中患者的 IDFS 获益在PO 分析中 monarchE 中队列 1 的人群  PO分析中MonarchE Ki-67 人群的有效性结果 中说明。 因此,Ki-67 生物标志物不能预测治疗效果。4 

PO 分析中 monarchE 中队列 1 的人群 4 

图片说明:经过 19.1 个月的中位随访后,阿贝西利联合内分泌治疗组与单独内分泌治疗组相比,队列 1 Ki-67 high 中无浸润性疾病生存的风险比为 0.643。与单独的内分泌治疗治疗组相比,阿贝西利联合内分泌治疗组的队列 1 Ki-67 低的无浸润性疾病生存的风险比为 0.685。

缩略词: ET=内分泌质量; PO=主要结果。

在队列 1 Ki-67低人群中,IDFS 获益对应于 IDFS 事件风险降低 31.5%( HR=0.685;95% CI:0.462-1.017)和 2.7% 的组间绝对差异。4 

IDFS 疗效结果基于 AFU1 分析中的 Ki-67 水平(数据截止日期:2021 年 4 月 1 日;中位随访时间:27.1 个月)

在 AFU1 分析中,阿贝西利 + ET 治疗的 IDFS 获益在 ITT Ki-67 高表达人群中得以维持,如AFU1分析中 ITT Ki-67表达人群中的 IDFS  所示。6,7 

AFU1分析中 ITT Ki-67表达人群中的 IDFS 6,7 

图片说明:中位随访 27.1 个月后,阿贝西利联合内分泌治疗组与单用内分泌治疗组相比,意向治疗 Ki-67 高表达人群的无浸润性疾病生存期风险比为 0.663,95% 置信区间为 0.524 至 0.839。观察到治疗组之间的 3 年无浸润性疾病生存期差异为 6.0%。

缩略词: AFU1=后续随访1; ET=内分泌治疗; HR=风险比; IDFS=无浸润性疾病生存期; ITT=意向治疗。

队列 1 Ki-67高表达和队列 1 Ki-67低表达人群也保持了这种 IDFS获益,如Ki-67作为 AFU1分析队列 1 中的预后标志物  所示。6,7 

Ki-67作为 AFU1分析队列 1 中的预后标志物 6,7 

图片说明:中位随访 27.1 个月后,阿贝西利联合内分泌治疗组与单用内分泌治疗组相比,队列 1 Ki-67 高表达无浸润性疾病生存期风险比为 0.626。在队列 1 Ki-67低表达,阿贝西利联合内分泌治疗组与单用内分泌治疗组相比,无浸润性疾病生存期风险比为 0.704。

缩略词: AFU1=后续随访1; ET=内分泌治疗。

队列 1 中的 IDFS 治疗获益仍然独立于 Ki-67 水平,证实 Ki-67 指数与高风险临床病理特征相结合时,不能预测对阿贝西利 + ET 治疗效果。6,7 

根据队列 1高Ki-67和队列 1低Ki-67人群中单用ET 组的 3 年 IDFS 率,Ki-67 仍然是队列 1 人群中的预后标志物6,7 

在 AFU1 中基于 Ki-67 生物标志物分析的有效性结果总结在AFU1 分析中monarchE 研究人群的 IDFS 结果 6,7 

AFU1 分析中monarchE 研究人群的 IDFS 结果6,7 

人群

HR (95% CI)

降低 IDFS 事件的风险, %

3 年期 IDFS 率的绝对差异,%

单用ET组的3年IDFS率,%

ITT

0.696
(0.588-0.823)

30.4

5.4

83.4

ITT Ki-67 高

0.663
(0.524-0.839)

33.7

6.0

80.8

队列1 Ki-67高

0.626
(0.488-0.803)

37.4

7.1

79.0

队列1 Ki-67低

0.704
(0.506-0.979)

29.6

4.5

87.2

缩略词: AFU1=后续随访 1; ET=内分泌治疗; HR=风险比; IDFS=无浸润性疾病生存; ITT=意向治疗。

队列 1高Ki-67人群中的患者仍然是预先指定的 Ki-67 人群,预后最差,如 AFU1 分析中单用ET 组的 3 年 IDFS 率(79%)所示。所有人群见AFU1 分析中monarchE 研究人群的 IDFS 结果 已证明治疗获益。6,7 

结论

经过 42.0 个月和 54.0 个月的中位随访后,无论 Ki-67 指数如何,阿贝西利的获益相似。8,9 尽管 OS 数据仍不成熟,但中位随访 54.0 个月后 OS 的差异在队列 1 Ki-67 高的亚组中最为明显,该亚组的 OS 事件率最高。9 

Ki-67 是一种预后生物标志物,可与临床病理特征一起用于识别具有高复发风险的患者。6,7 

对monarchE 中Ki-67 生物标志物数据的深入分析可在单独的医学信函中获得,并可应要求提供。

雌激素/孕激素受体和 Ki-67 表达对高危、HR+/HER2- 早期乳腺癌患者的预后和预测影响 (monarchE)

进行了探索性分析以评估雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和 Ki-67 的表达,以确定它们的预后和预测影响,包括连续变量分析(数据截止日期:2023 年 7 月 1 日)。10

monarchE研究设计见monarchE研究设计

monarchE研究设计10