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在匹妥布替尼治疗患者中， 216 例患者 （BRUIN） 同时接受抗血栓治疗。接受抗血栓治疗的患者出血/瘀伤率为 44.9%，接受 匹妥布替尼的患者为 32.5%。

1/2期BRUIN临床研究中抗血栓治疗的联合使用

参与研究的方案要求

为了有资格参加 1/2 期 BRUIN 临床研究，患者必须具有足够的凝血能力，定义为活化部分凝血活酶时间 （aPTT） 或部分凝血活酶时间 （PTT¹） 和凝血酶原时间 （PT） 或国际标准化比率 （INR） 不超过正常上限的 1.5 倍。² 

该研究禁止使用维生素 K 依赖性抗凝剂，但允许所有其他抗凝剂将出血风险降至最低，因为与华法林相比，直接口服抗凝治疗具有已知的益处，且出血风险更低。² 该研究还排除了患有有临床意义和不受控制的心血管疾病的患者，并禁止与强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂联合治疗。^2,3

同时联合抗血栓治疗

抗血栓药物联合应用的回顾性分析

截至 2022 年 7 月 29 日数据截止日期，BRUIN试验已入组 773 例匹妥布替尼单药治疗患者，其中 216 例正在接受联合抗血栓治疗。进行了一项回顾性分析，以评估与未接受联合抗血栓治疗的患者相比，接受联合抗血栓治疗的患者的出血风险。⁴

在接受抗血栓治疗的 216 例患者中，166 例患者 （76.9%） 既往接受过布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂 （BTKi） 治疗，其中 5 例患者 （2.3%） 因出血相关毒性而停用 BTKi。在 BRUIN 试验中未接受联合抗血栓治疗的 557 例患者中，431 例患者 （77.4%） 既往接受过 BTKi，该队列中 4 例患者 （0.7%） 因出血相关毒性而停止 BTKi 治疗。⁴

同时接受抗血栓治疗的患者人数

表 1总结了 1/2 期 BRUIN 研究中患者联合使用的抗血栓药物。在 216 名同时使用抗血栓治疗的患者中：

• 60.2%的患者 在匹妥布替尼之前开始治疗
• 30.1% 的患者在使用匹妥布替尼当天或使用匹妥布替尼开始接受治疗后，以及
• 9.7% 的患者无法知晓开始时间。⁴

表 1. 1/2 期 BRUIN 研究中总体研究人群联合使用抗血栓药物⁴

^a 患者可能接受过一种以上类型/亚型的联合抗血栓治疗。

^b 不包括肝素。

^c 水杨酸及其衍生物除了用于抑制血小板聚集之外，还用于其他用途，包括疼痛管理、发烧和其他用途。

^d 3 名患者因预防或治疗中心静脉导管阻塞而接受溶栓药物治疗，另外 2 名患者接受溶栓药物治疗的原因不明。

接受抗血栓治疗的患者出血发生率

在接受同时抗血栓治疗的 216 例患者中，97 例患者（44.9%）报告了 157 次单独的出血/瘀伤事件，其中 10 次事件（6.4%）通过治疗得到解决，80 次事件（51.0%）未通过抗血栓治疗得到解决。在 557 例未接受同时抗血栓治疗的患者中，181 例患者（32.5%）共报告了 296 次单独的出血/瘀伤事件，其中 17 次事件（5.7%）通过抗血栓治疗得到解决，147 次事件（49.7%）无需进一步治疗即可解决。⁴

两组患者中，大多数出血/瘀伤事件均始于匹妥布替尼治疗的前 6 个月内（接受抗血栓治疗的患者中为 65.4%，未接受抗血栓治疗的患者中为 72.5%），并且大多数事件的严重程度≤2 级。在接受抗血栓治疗的患者中，没有发生与出血/瘀伤相关的：

• 4级或5级事件
• 减少剂量，或
• 治疗中断。⁴

表 2 概述了接受或未接受抗血栓药物治疗的患者中治疗中出现的 (TE) 不良事件 (AE) 和治疗相关 (TR) 不良事件 (AE)

表 2. 1/2 期 BRUIN 研究中联合或不联合同时抗血栓治疗的患者出血/瘀伤事件总结^{a 4}

缩略词: AE = 不良事件; IQR =四分位间距。

^a 出血/瘀伤事件包括瘀伤、出血/血肿、血尿、牙龈出血、咯血、鼻出血和其他不太常见的出血事件。

^b 首次出现出血/瘀伤事件的中位时间为 8.1 周（IQR：2.6–24.0）。

^c 首次出现出血/瘀伤事件的中位时间为 4.1 周（IQR：1.3–16.1）。

^d 包括长期住院。

表 3总结了出血/瘀伤事件类别下发生的所有级别和≥3 级不良事件（根据抗血栓药物的使用情况）。此类别包含表中列出的首选术语以及瘀伤和出血/血肿子类别。在瘀伤子类别中，挫伤是最常见的 TEAE，也是两组患者中报告的最常见的 TRAE：

• 在接受抗血栓治疗的患者中（n=216），报告了 49 例（22.7%）TEAE 和 31 例（14.4%）TRAE，并且
• 在未接受同时抗血栓治疗的患者（n=557）中，报告了 101 例（18.1%）TEAE 和 68 例（12.2%）TRAE。⁴

表 4概述了各个抗血栓药物的 TEAE 和 TRAE。

表 3. 1/2期BRUIN研究中患者治疗期间出现的出血/瘀伤事件（根据合并抗血栓治疗情况而定）⁴ 

^a 接受抗血栓治疗的患者未发生 4-5 级出血/瘀伤事件。

^b 患者可能出现在多个子类别中。

^c 研究人员认为其中 46 起（21.3%）事件与匹妥布替尼有关。

^d 两名患者（0.9%）发生了 3 级事件，研究人员认为这些事件与匹妥布替尼有关：上消化道出血和膝关节损伤导致的血肿（各 1 例）。

^e 在这些事件中，研究人员认为 103 起事件（18.5%）与匹妥布替尼有关。

^f 四名患者 (0.7%) 出现了研究人员认为与匹妥布替尼相关的 3 级事件：血肿 (n=2)、上消化道出血 (n=1) 和肺出血 (n=1)。

^g 瘀伤和出血/血肿是出血/瘀伤的子类别。

^h 挫伤、瘀点、瘀斑和瘀伤倾向增加的集合体。

ⁱ 所有优选术语的集合，包括出血或血肿。

表 4. 1/2 期 BRUIN 研究患者抗血栓治疗引起的出血/瘀伤事件总结⁴

^a 患者可能接受过 > 1 种类型/亚型的伴随抗血栓治疗。

^b 患者使用水杨酸及其衍生物除了用于抑制血小板聚集之外，还用于其他用途，包括疼痛管理、发烧和其他用途。

^c 在接受溶栓治疗的 5 名患者中，3 名似乎是为了预防或治疗中心静脉导管阻塞，2 名原因不明。

与联合抗血栓治疗相关的建议

考虑与匹妥布替尼联合给药时抗凝或抗血小板治疗的风险和益处。尚未研究匹妥布替尼与华法林或其他维生素 K 拮抗剂的配合使用。根据手术类型和出血风险，考虑手术前后停用 匹妥布替尼3 至 5 天的获益风险。根据出血事件的分级以及是否伴有血小板减少症，可能需要调整剂量。²

上次审阅日期： 2025年2月17日

参考文献

1. Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021;397(10277):892-901. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00224-5

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Lamanna N, Tam CS, Jurczak W, et al. Comparison of bleeding-related events in patients who received pirtobrutinib with and without antithrombotic agents. Poster presented at: 28th Congress of the European Hematology Association (EHA); June 8-11, 2023; Frankfurt, Germany. Accessed June 8, 2023.

4. Lamanna N, Tam CS, Woyach JA, et al. Evaluation of bleeding risk in patients who received pirtobrutinib in the presence or absence of antithrombotic therapy [published online ahead of print, 2024 Sep 27]. eJHaem 2024; https://doi.org/10.1002/jha2.1013