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体外MCL REC 1细胞在匹妥布替尼治疗后出现BTK A428D和PLCG2 R727L/S1079突变；耐药涉及遗传和非遗传通路，但临床前和体外模型提示匹妥布替尼可克服对共价BTKi的耐药。

套细胞淋巴瘤对匹妥布替尼的获得性耐药：体外研究

对套细胞淋巴瘤 REC-1 细胞系的获得性耐药

在体外研究中，套细胞淋巴瘤 （MCL） REC-1 细胞被用于伊布替尼和非共价布鲁顿氏酪氨酸激酶 （BTK） 抑制剂（包括 匹妥布替尼）治疗后产生耐药机制。每次处理使用 6 个细胞系。用伊布替尼治疗后，所有 REC-1 细胞系都获得了 C481F BTK 突变。¹ 

用匹妥布替尼 治疗后，在 3 种 匹妥布替尼 耐药细胞系中，1 种获得 BTK A428D 突变，2 种获得 R727L 和 S1079R PLCG2 突变。 ¹

发现 BTK 突变细胞系中的 BTK G409R 和 D539H 突变对共价 BTK 抑制剂敏感，而其他 BTK 突变对共价和非共价 BTK 抑制剂仍然耐药。¹

此外，除 G409R BTK 突变细胞外，所有其他非共价 BTK 抑制剂耐药 REC-1 细胞均表现出对 BCL2 的依赖性增强和对维奈克拉的敏感性。¹

单细胞多组学耐药分析

一项单细胞多组学分析结合单细胞

• RNA测序以测量基因表达
• 使用测序检测转座酶可及染色质以评估染色质可及性
• DNA测序以确定基因组改变。

对13例MCL患者在药物敏感和耐药时间点采集的样本进行了分析，共获得113,143个单细胞。恶性B细胞占数据集的50.28%。²

分析确定了遗传性和非遗传性两种耐药机制。遗传性耐药涉及拷贝数增加的逐步获得，而非遗传性耐药由转录和表观遗传重编程驱动。²

通路分析显示NF-κB信号传导以及与染色体分离、有丝分裂和蛋白质定位相关的基因程序富集。黏连蛋白复合体组分RAD21被确定为耐药的关键调控因子，计算机模拟敲除可使耐药细胞转向敏感样状态。发现具有代谢重编程和上皮-间质转化特征的干样恶性B细胞群，其中2个亚群显示出不同的上皮样和间质样特征。这些发现突出了RAD21和干样异质性是治疗耐药的驱动因素。²

匹妥布替尼克服套细胞淋巴瘤耐药

既往接受伊布替尼和维奈克拉治疗后使用匹妥布替尼

一项针对接受匹妥布替尼和伊布替尼治疗的MCL细胞进行的体外研究，比较了这些药物诱导的细胞周期和凋亡，以及治疗期间出现的差异表达基因。³

与伊布替尼相比，匹妥布替尼更有效地抑制了MCL细胞（包括对伊布替尼和维奈克拉耐药的细胞）的增殖（匹妥布替尼与伊布替尼比较，p<0.01）。此外，在所有检测的MCL细胞系中，匹妥布替尼治疗在24小时后诱导凋亡方面更优（p<0.05）。³ 

通过转录组分析发现，匹妥布替尼治疗下调了MYC靶标和PI3K/Akt通路。基因集富集分析发现，匹妥布替尼治疗还富集了G2/M检查点和E2F靶标特征。此外，匹妥布替尼治疗使细胞周期停滞于G2/M期，而伊布替尼治疗未出现这种情况。³

在一项小鼠异种移植体内模型中，与伊布替尼和维奈克拉联合方案相比，匹妥布替尼和维奈克拉联合方案的效力更强（p<0.001），并在缩小肿瘤方面取得更高疗效（p<0.001）。³

临床前分析：单药暴露后匹妥布替尼与维奈克拉联合方案

一项研究评价了匹妥布替尼和维奈克拉联合方案在对伊布替尼、维奈克拉和嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗耐药的MCL细胞系及异种移植小鼠模型中的疗效。⁴

体外，该联合方案在MCL细胞系和患者样本中（包括对伊布替尼、维奈克拉和CAR T细胞治疗耐药者）显示出增强的细胞毒性。RNA测序显示，联合治疗组有967个差异表达基因，MYC靶标、mTORC1信号传导、糖酵解和氧化磷酸化等致癌通路显著下调。体内，该联合治疗显著抑制肿瘤生长、延长生存期并维持小鼠无瘤状态，优于单药治疗。⁴ 

上次审阅日期: 2026年1月15日

参考文献

1. Qi J, Endres S, Yosifov DY, et al. Novel BTK mutations conferring resistance to non-covalent BTK inhibitors and alternative treatment strategy. Blood. 2022;140(suppl 1):3139-3141. https://doi.org/10.1182/blood-2022-159427

2. Yan F, Liu Y, Lee H-H, et al. Dissecting pirtobrutinib resistance in mantle cell lymphoma through single-cell multi-omics. Blood. 2025;141(suppl 1):1765-1766. American Society of Hematology abstract 621A. https://doi.org/10.1182/blood-2025-1765.

3. Liu Y, Jiang C, Yan F, et al. Pirtobrutinib overcomes ibrutinib and venetoclax resistance in mantle cell lymphoma. Blood. 2021;138(suppl 1):1182. https://doi.org/10.1182/blood-2021-151401

4. Liu Y, Yan F, Jiang VC, et al. Pirtobrutinib and venetoclax combination overcomes resistance to targeted and chimeric antigen receptor T-cell therapy in aggressive mantle cell lymphoma. Haematologica. 2023;108(5):1412-1416. https://doi.org/10.3324/haematol.2022.282031