艾乐明®(巴瑞替尼片)
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巴瑞替尼片与托法替布在 JAK 选择性方面的差异是怎样的?

本文旨在提供关于巴瑞替尼片与托法替布在 JAK 选择性方面比较的相关信息,仅供医疗卫生专业人士参考。
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目前尚无巴瑞替尼与托法替布的头对头研究。

JAK-STAT 通路在自身免疫疾病中的作用

JAK-STAT 通路在影响多种自身免疫疾病发病机制的促炎细胞因子信号传递中起重要作用。1 抑制特异性 JAK-STAT 通路可能能够降低通过该通路转导信号的细胞因子活性。2

通过 JAK 通路的细胞因子信号3,4

JAK 配对

细胞因子信号

JAK1/JAK3

IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21

JAK1/JAK2

IFN-γ

JAK1/TYK2

IL-10、IL-20、IL-22、IFNα、IFNβ

JAK2/TYK2

IL-12、IL-23

JAK1/JAK2 或 TYK2

IL-6、IL-11、IL-27、CTF-1、CNTF、G-CSF、LIF、OSM

JAK2/JAK2

EPO、TPO、GM-CSF、GH、IL-3、IL-5

缩略词: CNTF=人睫状神经营养因子;CTF-1 = 心肌营养素 1; EPO=促红细胞生成素;G-CSF = 粒细胞集落刺激因子; GH=生长激素;GM-CSF = 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子; IFN=干扰素;IL = 白细胞介素; JAK=Janus 激酶; LIF=白血病抑制因子;OSM = 抑瘤素 M; TPO=血小板生成素;TYK = 酪氨酸激酶。

Janus 激酶选择性特征

巴瑞替尼、托法替布都属于 JAK 抑制剂。5,6各药物对 JAK 抑制作用具有不同的选择性,因此可能导致其对细胞因子的信号转导产生不同作用。7

IC50 的定义

IC50 是指能引起酶活性 50% 抑制的化合物浓度。IC50 的值越低,化合物的抑制作用越强。8

巴瑞替尼的 JAK 选择性

巴瑞替尼是一种可逆的蛋白质酪氨酸激酶 JAK 家族(尤其是 JAK1 和 JAK2)选择性抑制剂,而对 TYK2 和 JAK3 的选择性则较低。9,10

报告的 BARI  IC 50 值为

  • JAK1:5.9 nM
  • JAK2:5.7 nM
  • JAK 3:>400 nM
  • TYK2 为 53 nM。6

托法替布的 JAK 选择性

托法替布能够抑制 JAK1、JAK2、JAK3,而对 TYK2 的抑制作用较低。报告的托法替布 IC 50 值为

  • JAK1:3.2 nM
  • JAK2:4.1 nM
  • JAK 3:1.6 nM
  • TYK2 为 34.0 nM。5,11

体外研究中巴瑞替尼、托法替布细胞因子信号通路的比较

一项 BARI 和托法替布的体外药理学特征比较评估了每个化合物在 JAK-STAT 通路中调节的特定细胞因子。12 结果详见巴瑞替尼和托法替布在细胞因子刺激的人外周血单核细胞制剂中的 IC50 值

巴瑞替尼与托法替布的信号传导比较

托法替布的 IC50值显示,与 BARI 相比,其对 IL-2、4、15 和 21 下游的 JAK1/3 依赖性信号传递的抑制作用更强。12

巴瑞替尼与托法替布对 IL-6 下游的 JAK1/2 依赖性信号传递的抑制作用类似。12

与托法替布 IC50 值相比,BARI 抑制作用在以下方面更强

  • IFN-α 下游的 JAK1/TYK2 依赖性信号传递,和
  • GM-CSF 下游 JAK2/2 依赖性信号传递。12

基于这些结果,原文作者认为 BARI 和托法替布可对不同细胞因子通路进行不同程度的调节,且持续 24 小时以上。12

巴瑞替尼和托法替布在细胞因子刺激的人外周血单核细胞制剂中的 IC50 值12


CD4+ T
细胞

CD4+ T
细胞

NK 
细胞

NK
细胞

单核细胞

单核细胞

刺激/pSTAT

BARI (nM)

Tofa (nM)

BARI (nM)

Tofa (nM)

BARI (nM)

Tofa (nM)

JAK1/3 依赖性细胞因子

IL-2/pSTAT5

29

11a

44

15a

NS

NS

IL-4/pSTAT6

48

18a

22

8a

45

35b

IL-15/pSTAT5

40

15a

67

22a

NS

NS

IL-21/pSTAT3

64

22a

62

21a

85

37

JAK2/2 或 JAK2/TYK2 依赖性细胞因子

IL-3/pSTAT5

NS

NS

NS

NS

26

102a

G-CSF/pSTAT3

NS

NS

NS

NS

65

97c

GM-CSF/pSTAT5

NS

NS

NS

NS

30

97a

JAK1/JAK2/TYK2 依赖性细胞因子

IL-6/pSTAT3

61

56

NS

NS

48

40

IL-10/pSTAT3

68

55

87

74

142

104b

IFN-γ/pSTAT1

NS

NS

NS

NS

38

46a

IFN-α/pSTAT1

64

132a

76

121a

97

163a

IFN-α/pSTAT3

27

51a

NS

NS

14

23a

IFN-α/pSTAT5

23

36c

NS

NS

13

22a

缩略词: BARI=巴瑞替尼; CD=分化抗原簇 ; G-CSF=粒细胞集落刺激因子 ; IC50, = 半数抑制浓度 ; IFN=干扰素; IL=白细胞介素; JAK=Janus 激酶; NK=自然杀伤细胞 ; nM=纳摩尔 ; NS=无刺激; pSTAT=磷酸化的信号转导因子和转录活化因子 ; Tofa=托法替布; TYK= 酪氨酸激酶

ap<0.0001 vs BARI.

bp<0.01 vs BARI.

cp<0.001 vs BARI.

巴瑞替尼和托法替布剂量抑制时间

在来自 6 位健康供体的细胞因子刺激的PBMC中测量了 pSTAT 的水平。 通过计算 24 小时平均浓度时间曲线,确定 BARI 2mg 每天一次、BARI 4 mg 每天一次、托法替布 50 mg 每天两次和托法替布 10 mg 每天两次对所选细胞因子的 pSTAT(%SI)的平均日抑制百分比。 13,14

总体而言, JAK2/2 或 JAK2/Tyk2 细胞因子中的%SI为

  • BARI 4 mg比托法替布 5 mg和10 mg高,并且 
  • BARI 2 mg和托法替布 5 mg和10 mg相似。13

总体而言,JAK1 / JAK2 / Tyk2细胞因子中的%SI为

  • BARI 4 mg比托法替布 5 mg高
  • BARI 4 mg和托法替布10 mg相似 
  • BARI 2 mg比托法替布 10 mg低,且 
  • BARI 2 mg和托法替布 5 mg相似。13

总体而言,JAK1 / JAK3细胞因子中的%SI为

  • BARI 4 mg和2 mg比托法替布 10 mg低
  • BARI 4 mg和托法替布 5 mg相似,并且 
  • BARI 2 mg比托法替布 5 mg和10 mg更低。13

在给药间隔期内,BARI或托法替布均未持续抑制单个细胞因子信号通路。 13

巴瑞替尼和托法替布具有不同的体外药理学特性,并在24小时内以不同的程度和持续时间调节不同的细胞因子通路 。12,13

上次审阅日期:2020年5月4日

参考文献

1O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

3O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

4Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

5Xeljanz [summary of product characteristics]. Pfizer Europe MA EEIG.

6Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

7O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

8Sinz, MW. Drug Metabolism in Preclinical Development. In: Krishna R, ed. Applications of Pharmacokinetic Principles in Drug Development: Principles in Drug Development. New York, NY: Springer Science & Business Media; 2004:75-132.

9Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

10Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

11Meyer DM, Jesson MI, Li X, et al. Anti-inflammatory activity and neutrophil reductions mediated by the JAK1/JAK3 inhibitor, CP-690,550, in rat adjuvant-induced arthritis. J Inflamm. 2010;7(1):41. https://doi.org/10.1186/1476-9255-7-41

12McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183. https://dx.doi.org/10.1186/s13075-019-1964-1

13McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79 (suppl 1):1. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/? searchfor=McInnes&c=a&view=4&item=2020OP0001

14McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Poster presented at: The European League Against Rheumatism virtual Congress; June 3-6, 2020.

词汇表

BARI=baricitinib,巴瑞替尼

GM-CSF=granulocyte/macrophage colony-stimulating factor ,粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子

IC50 = inhibitory concentration of 50% , 半数抑制浓度

IFN=interferon,干扰素

IL=interleukin,白细胞介素

JAK=Janus kinase , Janus 激酶

PBMC=peripheral blood mononuclear cell,外周血单核细胞

RA=rheumatoid arthritis,类风湿关节炎

% SI=percent inhibition of pSTAT,pSTAT抑制比率

STAT=signal transducers and activators of transcription ,信号转导因子和转录活化因子

TYK=tyrosine kinase ,酪氨酸激酶

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