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巴瑞替尼片与托法替布在 JAK 选择性方面的差异是怎样的？

本文旨在提供关于巴瑞替尼片与托法替布在 JAK 选择性方面比较的相关信息，仅供医疗卫生专业人士参考。

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巴瑞替尼和托法替布具有不同的体外和体内特征，并在 24 小时内以不同的程度和持续时间调节不同的细胞因子通路。

巴瑞替尼和托法替布的比较

目前尚无巴瑞替尼与托法替布的头对头临床研究。

JAK-STAT 通路在自身免疫疾病中的作用

Janus 激酶信号转导因子和转录活化因子（JAK-STAT）通路在影响多种自身免疫疾病发病机制的促炎细胞因子信号传递中起重要作用。¹ 抑制特异性 JAK-STAT 通路可能能够降低通过该通路转导信号的细胞因子活性。²

表 1. 通过 JAK 通路的细胞因子信号^3,⁴

JAK 配对	细胞因子信号
JAK1/JAK3	IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21
JAK1/JAK2	IFN-γ
JAK1/TYK2	IL-10、IL-20、IL-22、IFNα、IFNβ
JAK2/TYK2	IL-12、IL-23
JAK1/JAK2 或 TYK2	IL-6、IL-11、IL-27、CTF-1、CNTF、G-CSF、LIF、OSM
JAK2/JAK2	EPO、TPO、GM-CSF、GH、IL-3、IL-5

缩略词：CNTF = 人睫状神经营养因子；CTF-1 = 心肌营养素 1；EPO = 促红细胞生成素；G-CSF = 粒细胞集落刺激因子；GH = 生长激素；GM-CSF = 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；IFN = 干扰素；IL = 白细胞介素；JAK = Janus 激酶；LIF = 白血病抑制因子；OSM = 抑瘤素 M；TPO = 血小板生成素；TYK = 酪氨酸激酶。

Janus 激酶选择性特征

巴瑞替尼、托法替布都属于 JAK 抑制剂。^5,⁶各药物对 JAK 抑制作用具有不同的选择性，因此可能导致其对细胞因子的信号转导产生不同作用。⁷

IC₅₀ 的定义

半数抑制浓度（IC₅₀）是指能引起酶活性 50% 抑制的化合物浓度。IC₅₀ 的值越低，化合物的抑制作用越强。⁸

巴瑞替尼的 JAK 选择性

巴瑞替尼是一种可逆的蛋白质酪氨酸激酶（TYK）JAK 家族（尤其是 JAK1 和 JAK2）选择性抑制剂，而对 TYK2 和 JAK3 的选择性则较低。^9,¹⁰

报告的巴瑞替尼 IC ₅₀ 值为

JAK1 为 5.9 nM
JAK2 为 5.7 nM
JAK3 为 >400 nM
TYK2 为 53 nM。⁶

托法替布的 JAK 选择性

托法替布能够抑制 JAK1、JAK2、JAK3，而对 TYK2 的抑制作用较低。报告的托法替布 IC ₅₀ 值为

JAK1 为 3.2 nM
JAK2 为 4.1 nM
JAK3 为 1.6 nM
TYK2 为 34.0 nM。^5,¹¹

体外研究中巴瑞替尼和托法替布细胞因子信号通路的比较

一项巴瑞替尼和托法替布的体外药理学特征比较评估了每个化合物在 JAK-STAT 通路中调节的特定细胞因子。¹² 结果详见表 2。

巴瑞替尼与托法替布 JAK 信号通路作用的比较

托法替布的 IC₅₀值显示，与巴瑞替尼相比，其对白细胞介素（IL）-2、4、15 和 21 下游的 JAK1/3 依赖性信号传递的抑制作用更强。¹²

巴瑞替尼与托法替布对 IL-6 下游的 JAK1/2 依赖性信号传递的抑制作用类似。¹²

与托法替布 IC₅₀ 值相比，巴瑞替尼抑制作用在以下方面更强

干扰素（IFN）-α 下游的 JAK1/TYK2 依赖性信号传递，和
粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）下游 JAK2/2 依赖性信号传递。¹²

基于这些结果，原文作者认为巴瑞替尼和托法替布可对不同细胞因子通路进行不同程度的调节，且持续 24 小时以上。¹²

表 2. 巴瑞替尼和托法替布在细胞因子刺激的人外周血单核细胞制剂中的 IC50 值¹²

	CD4+ T 细胞	CD4+ T 细胞	NK 细胞	NK 细胞	单核细胞	单核细胞
刺激/pSTAT	BARI (nM)	Tofa (nM)	BARI (nM)	Tofa (nM)	BARI (nM)	Tofa (nM)
JAK1/3 依赖性细胞因子
IL-2/pSTAT5	29	11^a	44	15^a	NS	NS
IL-4/pSTAT6	48	18^a	22	8^a	45	35^b
IL-15/pSTAT5	40	15^a	67	22^a	NS	NS
IL-21/pSTAT3	64	22^a	62	21^a	85	37
JAK2/2 或 JAK2/TYK2 依赖性细胞因子
IL-3/pSTAT5	NS	NS	NS	NS	26	102^a
G-CSF/pSTAT3	NS	NS	NS	NS	65	97^c
GM-CSF/pSTAT5	NS	NS	NS	NS	30	97^a
JAK1/JAK2/TYK2 依赖性细胞因子
IL-6/pSTAT3	61	56	NS	NS	48	40
IL-10/pSTAT3	68	55	87	74	142	104^b
IFN-γ/pSTAT1	NS	NS	NS	NS	38	46^a
IFN-α/pSTAT1	64	132^a	76	121^a	97	163^a
IFN-α/pSTAT3	27	51^a	NS	NS	14	23^a
IFN-α/pSTAT5	23	36^c	NS	NS	13	22^a

缩略词: BARI = 巴瑞替尼; CD = 分化抗原簇 ; G-CSF = 粒细胞集落刺激因子 ; IC₅₀, = 半数抑制浓度 ; IFN = 干扰素; IL = 白细胞介素; JAK = Janus 激酶; NK = 自然杀伤细胞 ; nM = 纳摩尔 ; NS = 无刺激; pSTAT = 磷酸化的信号转导因子和转录活化因子 ; Tofa = 托法替布; TYK = 酪氨酸激酶

^ap<0.0001 vs BARI。

^bp<0.01 vs BARI。

^cp<0.001 vs BARI。

巴瑞替尼和托法替布剂量抑制时间

在来自 6 位健康供体的细胞因子刺激的外周血单核细胞（PBMC）中测量了 pSTAT 的水平。通过计算 24 小时平均浓度时间曲线，确定巴瑞替尼 2mg 每日一次、巴瑞替尼 4 mg 每日一次、托法替布 50 mg 每日两次和托法替布 10 mg 每日两次对所选细胞因子的 pSTAT 平均日抑制百分比（pSTAT 抑制百分比 [％SI]）。 ^13,¹⁴

总体而言， JAK2/2 或 JAK2/Tyk2 细胞因子中的 %SI 为

巴瑞替尼 4 mg 比托法替布 5 mg 和 10 mg 高，并且
巴瑞替尼 2 mg 和托法替布 5 mg 和 10 mg 相似。¹³

总体而言，JAK1/JAK2/Tyk2 细胞因子中的％SI 为

巴瑞替尼 4 mg 比托法替布 5 mg 高
巴瑞替尼 4 mg 和托法替布 10 mg 相似
巴瑞替尼 2 mg 比托法替布 10 mg 低
巴瑞替尼 2 mg 和托法替布 5 mg 相似。¹³

总体而言，JAK1/JAK3 细胞因子中的％SI 为

巴瑞替尼 4 mg 和 2 mg 比托法替布 10 mg 低
巴瑞替尼 4 mg 和托法替布 5 mg 相似
巴瑞替尼 2 mg 比托法替布 5 mg 和 10 mg 低。¹³

在给药间隔期内，巴瑞替尼或托法替布均未持续抑制单个细胞因子信号通路。¹³

巴瑞替尼和托法替布具有不同的体外药理学特征，并在 24 小时内以不同的程度和持续时间调节不同的细胞因子通路。^12,¹³

上次审阅日期：2022年6月15日

参考文献

1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

3. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

4. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

5. Xeljanz [summary of product characteristics]. Pfizer Europe MA EEIG.

6. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

7. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

8. Sinz, MW. Drug Metabolism in Preclinical Development. In: Krishna R, ed. Applications of Pharmacokinetic Principles in Drug Development: Principles in Drug Development. New York, NY: Springer Science & Business Media; 2004:75-132.

9. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

10. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

11. Meyer DM, Jesson MI, Li X, et al. Anti-inflammatory activity and neutrophil reductions mediated by the JAK1/JAK3 inhibitor, CP-690,550, in rat adjuvant-induced arthritis. J Inflamm. 2010;7(1):41. https://doi.org/10.1186/1476-9255-7-41

12. McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183. https://dx.doi.org/10.1186/s13075-019-1964-1

13. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Ann Rheum Dis. 2020;79 (suppl 1):1. European League Against Rheumatism abstract OP0001. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?searchfor=McInnes&c=a&view=4&item=2020OP0001

14. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Poster presented at: European League Against Rheumatism (EULAR Virtual); June 3-6, 2020.

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