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与斑秃中在研 JAK 抑制剂相比，巴瑞替尼具有不同的 JAK 选择性特征。在生化分析中，巴瑞替尼是 JAK1 和 JAK2 的选择性抑制剂。
斑秃中的 Janus 激酶信号转导
斑秃（AA）是一种自身免疫性疾病，其特征是非瘢痕性脱发，具有广泛的疾病表现。1
AA 患者的头发生长周期被打乱。1这被认为是由于毛囊丧失了免疫豁免造成的，免疫豁免是一种抑制炎症和促进毛囊的免疫耐受的复杂机制。2-4
免疫豁免丧失使自然杀伤（NK）细胞和 CD8+T 细胞等免疫细胞渗入毛囊中，导致毛球周围出现炎症。该现象伴随显著的 γ 干扰素（IFN-γ）应答和 γ 链细胞因子（IL-15、IL-2、IL-7 和 IL-21）表达上调，从而激活了 Janus 激酶信号转导因子和转录活化因子（JAK-STAT）通路。5,6
当配体结合诱导受体亚基二聚化时，JAK-STAT 通路被激活。然后受体相关的 JAK（包括 JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶 2 [TYK2]）结合三磷酸腺苷（ATP）并被激活。STAT 转录因子随后被激活并转移至细胞核中，调节参与产生促炎细胞因子的基因转录，这些促炎细胞因子导致持续 AA 疾病状态。5-8
巴瑞替尼和在研 Janus 激酶抑制剂用于治疗斑秃
巴瑞替尼已在一些国家/地区被批准用于治疗 AA。目前正在对其他在研 JAK 抑制剂用于 AA 治疗的临床研究进行评估。有关正在进行的临床研究项目和靶点特异性的详细信息详见 巴瑞替尼与在研 Janus 激酶抑制剂用于治疗斑秃。
目前尚无头对头研究比较巴瑞替尼与这些在研 JAK 抑制剂的疗效和安全性。
Janus 激酶选择性特征
基于生化分析，巴瑞替尼和 ritlecitinib 对 JAK 亚型具有不同的选择性特征。9,13 目前尚不清楚特定 JAK 酶的抑制与治疗疗效的相关性。
CTP-543、SHR0302 和杰克替尼二盐酸盐一水合物的选择性特征尚未公布。
巴瑞替尼的 JAK 选择性
巴瑞替尼是 JAK1 和 JAK2 的选择性和可逆性抑制剂。在生化分析中，抑制 50% 酶活性所需巴瑞替尼浓度（IC50）为
- 对 JAK1 为 5.9 nM
- 对 JAK2 为 5.7 nM
- 对 JAK3 为 >400 nM
- 对 TYK2 为 53 nM。9
Ritlecitinib 的 JAK 选择性
Ritlecitinib 是一种 JAK3 和在肝癌组织中表达的酪氨酸激酶（TEC）激酶家族的非可逆性抑制剂。13,14
在生化分析中，抑制 50% 酶活性所需 ritlecitinib 浓度（IC50）为
- 对 JAK3 为 33.1 nM，
- 对 JAK1、JAK2 和 TYK2 为 >10,000 nM。13
Ritlecitinib 还显示可抑制 TEC 激酶（IC50 范围为 155 nM 至 666 nM），包括
- 静息淋巴细胞激酶（RLK）
- 白细胞介素-2 诱导型 T 细胞激酶（ITK）
- TEC
- 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）
- X 染色体上骨髓酪氨酸激酶（BMX）。14
上次审阅日期：2022年6月15日
参考文献
1Pratt CH, King LE Jr, Messenger AG et al. Alopecia areata. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17011. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.11
2Ito T. Recent advances in pathogenesis of autoimmune hair loss disease alopecia areata. Clin Dev Immunol. 2013; 2013:348546. https://doi.org/10.1155/2013/348546
3Paus R, Bulfone-Paus S, Bertolini M. Hair follicle immune privilege revisited: the key to alopecia areata management. J Investig Dermatol Symp Proc. 2018;19(1):S12-S17. https://doi.org/10.1016/j.jisp.2017.10.014
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6Divito SJ, Kupper TS. Inhibiting Janus kinases to treat alopecia areata. Nat Med. 2014;20(9):989-990. https://doi.org/10.1038/nm.3685
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9Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819
10King B, Ohyama M, Kwon O, et al; BRAVE-AA investigators. Two phase 3 trials of baricitinib for alopecia areata. N Engl J Med. 2022;386(18):1687-1699. https://doi.org/10.1056/nejmoa2110343
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12PF-06651600 for the treatment of alopecia areata (ALLEGRO-2b/3). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03732807. Updated February 24, 2022. Accessed June 15, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03732807
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14Xu H, Jesson MI, Seneviratne UI, et al. PF-06651600, a dual JAK3/TEC family kinase inhibitor. ACS Chem Biol. 2019;14(6):1235-1242. https://doi.org/10.1021/acschembio.9b00188
15A phase 3 study to evaluate the efficacy and safety of CTP-543 in adult patients with moderate to severe alopecia areata (THRIVE-AA1). ClinicalTrials.gov identifier: NCT04518995. Updated June 15, 2022. Accessed June 15, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04518995
16Concert pharmaceuticals initiates THRIVE-AA2 phase 3 clinical trial evaluating CTP-543 for alopecia areata. Press release. Concert Pharmaceuticals; May 27, 2021. Accessed September 1, 2021. https://www.businesswire.com/news/home/20210527005139/en/Concert-Pharmaceuticals-Initiates-THRIVE-AA2-Phase-3-Clinical-Trial-Evaluating-CTP-543-for-Alopecia-Areata
17A phase II study in patients with alopecia areata. ClinicalTrials.gov identifier: NCT04346316. Updated July 16, 2021. Accessed June 15, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04346316
18Reistone announces positive topline phase 2 results for SHR0302, a selective JAK1 inhibitor, for treatment of patients with alopecia areata. Press release. Reistone Biopharma; August 24, 2021. Accessed September 1, 2021. http://www.reistonebio.com/view/id/124.html
19Study to evaluate the safety and efficacy of jaktinib hydrochloride tablets in severe alopecia areata. ClinicalTrials.gov identifier: NCT04034134. Updated December 1, 2021. Accessed June 15, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04034134
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