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巴瑞替尼片的 janus 激酶(JAK)选择性特征与斑秃中在研 JAK 抑制剂的 JAK 选择性特征相比如何?

本文旨在提供关于巴瑞替尼片的 JAK 选择性特征与斑秃中在研 JAK 抑制剂的 JAK 选择性特征比较的相关信息,仅供医疗卫生专业人士参考。
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与斑秃中在研 JAK 抑制剂相比,巴瑞替尼具有不同的 JAK 选择性特征。在生化分析中,巴瑞替尼是 JAK1 和 JAK2 的选择性抑制剂。

斑秃中的 Janus 激酶信号转导

斑秃(AA)是一种自身免疫性疾病,其特征是非瘢痕性脱发,具有广泛的疾病表现。1  

AA 患者的头发生长周期被打乱。1这被认为是由于毛囊丧失了免疫豁免造成的,免疫豁免是一种抑制炎症和促进毛囊的免疫耐受的复杂机制。2-4 

免疫豁免丧失使自然杀伤(NK)细胞和 CD8+T 细胞等免疫细胞渗入毛囊中,导致毛球周围出现炎症。该现象伴随显著的 γ 干扰素(IFN-γ)应答和 γ 链细胞因子(IL-15、IL-2、IL-7 和 IL-21)表达上调,从而激活了 Janus 激酶信号转导因子和转录活化因子(JAK-STAT)通路。5,6

当配体结合诱导受体亚基二聚化时,JAK-STAT 通路被激活。然后受体相关的 JAK(包括 JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶 2 [TYK2])结合三磷酸腺苷(ATP)并被激活。STAT 转录因子随后被激活并转移至细胞核中,调节参与产生促炎细胞因子的基因转录,这些促炎细胞因子导致持续 AA 疾病状态。5-8 

巴瑞替尼和在研 Janus 激酶抑制剂用于治疗斑秃

巴瑞替尼已在一些国家/地区被批准用于治疗 AA。目前正在对其他在研 JAK 抑制剂用于 AA 治疗的临床研究进行评估。有关正在进行的临床研究项目和靶点特异性的详细信息详见 巴瑞替尼与在研 Janus 激酶抑制剂用于治疗斑秃

目前尚无头对头研究比较巴瑞替尼与这些在研 JAK 抑制剂的疗效和安全性。

巴瑞替尼与在研 Janus 激酶抑制剂用于治疗斑秃

药物

临床研究分期

靶点

巴瑞替尼9-11

3 期

JAK1 和 JAK2

Ritlecitinib (PF-06651600)12-14

3 期

JAK3 和 TEC

CTP-54315,16

3 期

JAK1 和 JAK2

SHR030217,18

2 期

JAK1

杰克替尼二盐酸盐一水合物19

2 期

JAK1、JAK2 和 JAK3

缩略词: JAK=Janus 激酶; TEC=在肝癌组织中表达的酪氨酸激酶。

Janus 激酶选择性特征

基于生化分析,巴瑞替尼和 ritlecitinib 对 JAK 亚型具有不同的选择性特征。9,13 目前尚不清楚特定 JAK 酶的抑制与治疗疗效的相关性。 

CTP-543、SHR0302 和杰克替尼二盐酸盐一水合物的选择性特征尚未公布。

巴瑞替尼的 JAK 选择性

巴瑞替尼是 JAK1 和 JAK2 的选择性和可逆性抑制剂。在生化分析中,抑制 50% 酶活性所需巴瑞替尼浓度(IC50)为 

  • 对 JAK1 为 5.9 nM
  • 对 JAK2 为 5.7 nM
  • 对 JAK3 为 >400 nM
  • 对 TYK2 为 53 nM。9

Ritlecitinib 的 JAK 选择性

Ritlecitinib 是一种 JAK3 和在肝癌组织中表达的酪氨酸激酶(TEC)激酶家族的非可逆性抑制剂。13,14

在生化分析中,抑制 50% 酶活性所需 ritlecitinib 浓度(IC50)为

  • 对 JAK3 为 33.1 nM,
  • 对 JAK1、JAK2 和 TYK2 为 >10,000 nM。13

Ritlecitinib 还显示可抑制 TEC 激酶(IC50 范围为 155 nM 至 666 nM),包括

  • 静息淋巴细胞激酶(RLK)
  • 白细胞介素-2 诱导型 T 细胞激酶(ITK)
  • TEC
  • 布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)
  • X 染色体上骨髓酪氨酸激酶(BMX)。14

上次审阅日期:2022年6月15日

参考文献

1Pratt CH, King LE Jr, Messenger AG et al. Alopecia areata. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17011. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.11

2Ito T. Recent advances in pathogenesis of autoimmune hair loss disease alopecia areata. Clin Dev Immunol. 2013; 2013:348546. https://doi.org/10.1155/2013/348546

3Paus R, Bulfone-Paus S, Bertolini M. Hair follicle immune privilege revisited: the key to alopecia areata management. J Investig Dermatol Symp Proc. 2018;19(1):S12-S17. https://doi.org/10.1016/j.jisp.2017.10.014

4Azzawi S, Penzi LR, Senna MM. Immune privilege collapse and alopecia development: is stress a factor? Skin Appendage Disord. 2018;4(4):236-244. https://doi.org/10.1159/000485080

5Triyangkulsri K and Suchonwanit P. Role of janus kinase Inhibitors in the treatment of alopecia areata. Drug Des Devel Ther. 2018;12:2323-2335. https://doi.org/10.2147/dddt.s172638

6Divito SJ, Kupper TS. Inhibiting Janus kinases to treat alopecia areata. Nat Med. 2014;20(9):989-990. https://doi.org/10.1038/nm.3685

7McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011:8;365(23):2205-2219. https://doi.org/10.1056/nejmra1004965.

8O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

9Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

10King B, Ohyama M, Kwon O, et al; BRAVE-AA investigators. Two phase 3 trials of baricitinib for alopecia areata. N Engl J Med. 2022;386(18):1687-1699. https://doi.org/10.1056/nejmoa2110343

11King B, Mostaghimi A, Shimomura Y, et al. Integrated safety analysis of baricitinib in adults with severe alopecia areata from two randomized clinical trials. Poster presented at: Annual Meeting of the American Academy of Dermatology Association (AAD); March 25-29, 2022; Boston, MA. Accessed April 29, 2022. https://aad-eposters.s3.amazonaws.com/AM2022/poster/33966/Integrated+safety+analysis+of+baricitinib+in+adults+with+severe+alopecia+areata+from+two+randomized+clinical+trials.pdf

12PF-06651600 for the treatment of alopecia areata (ALLEGRO-2b/3). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03732807. Updated February 24, 2022. Accessed June 15, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03732807

13Telliez JB, Dowty ME, Wang L, et al. Discovery of a JAK3-selective inhibitor: functional differentiation of JAK3-selective inhibition over pan-JAK or JAK1-selective inhibition. ACS Chem Biol. 2016;11(12):3442-3451. https://doi.org/10.1021/acschembio.6b00677

14Xu H, Jesson MI, Seneviratne UI, et al. PF-06651600, a dual JAK3/TEC family kinase inhibitor. ACS Chem Biol. 2019;14(6):1235-1242. https://doi.org/10.1021/acschembio.9b00188

15A phase 3 study to evaluate the efficacy and safety of CTP-543 in adult patients with moderate to severe alopecia areata (THRIVE-AA1). ClinicalTrials.gov identifier: NCT04518995. Updated June 15, 2022. Accessed June 15, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04518995

16Concert pharmaceuticals initiates THRIVE-AA2 phase 3 clinical trial evaluating CTP-543 for alopecia areata. Press release. Concert Pharmaceuticals; May 27, 2021. Accessed September 1, 2021. https://www.businesswire.com/news/home/20210527005139/en/Concert-Pharmaceuticals-Initiates-THRIVE-AA2-Phase-3-Clinical-Trial-Evaluating-CTP-543-for-Alopecia-Areata

17A phase II study in patients with alopecia areata. ClinicalTrials.gov identifier: NCT04346316. Updated July 16, 2021. Accessed June 15, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04346316

18Reistone announces positive topline phase 2 results for SHR0302, a selective JAK1 inhibitor, for treatment of patients with alopecia areata. Press release. Reistone Biopharma; August 24, 2021. Accessed September 1, 2021. http://www.reistonebio.com/view/id/124.html

19Study to evaluate the safety and efficacy of jaktinib hydrochloride tablets in severe alopecia areata. ClinicalTrials.gov identifier: NCT04034134. Updated December 1, 2021. Accessed June 15, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04034134

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    最近更新日期:2022年7月15日

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