回复

在BRUIN研究中，伴C481突变的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的总缓解率为89%，中位无进展生存期为18.2个月。CLL-321研究未对伴C481突变患者进行疗效分析。

伴C481突变的CLL或SLL患者的疗效结果

CLL-321研究和BRUIN研究均评估了匹妥布替尼在慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中的疗效和安全性。

• CLL-321研究是一项全球、随机、开放标签、多中心3期临床试验，旨在比较每日一次口服匹妥布替尼 200 mg连续单药治疗与研究者选择的2种治疗方案（idelalisib联合利妥昔单抗[IdelaR]或苯达莫司汀联合利妥昔单抗[BR]）在既往至少接受过一种共价BTK抑制剂（BTKi）治疗的CLL或SLL患者中的安全性和有效性(NCT04666038)。^1,2 
• BRUIN研究是一项全球、多中心1/2期临床试验，旨在评估匹妥布替尼用于既往接受过治疗且标准治疗失败或不能耐受的CLL、SLL等患者 (NCT03740529)。^3,4

由于两项研究的患者人群和研究设计存在差异，不应对两项研究结果进行直接比较。

3期CLL-321研究中伴C481突变的CLL或SLL患者的疗效结果

截至2024年8月29日数据截止日期，CLL-321研究共入组238例CLL或SLL患者，分别接受匹妥布替尼单药治疗（n=119）或研究者选择的IdelaR（n=82）或BR（n=37）治疗；所有入组患者均纳入疗效分析。²

在具有基线分子特征数据的193例患者中（匹妥布替尼组n=99；IdelaR/BR组n=94），匹妥布替尼组37%的患者检出BTK C481突变，IdelaR或BR组38%的患者检出BTK C481突变。²

未针对伴C481突变患者进行疗效评价。

Ⅰ/Ⅱ期BRUIN研究中伴C481突变的CLL或SLL患者的疗效结果

截至2022年7月29日数据截止日期，BRUIN研究共入组773例患者，其中317例为CLL或SLL患者。疗效分析纳入247例CLL/SLL患者，这些患者既往接受过含布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的治疗方案，并接受至少1剂匹妥布替尼治疗。^5,6

在222例有基线分子特征资料的CLL/SLL患者中，84例（37.8%）存在BTK C481突变。⁴

伴C481突变的CLL/SLL患者的总缓解率（ORR）为89%，中位无进展生存期（PFS）为18.2个月（95% CI：13.9–22.1个月）。表 1汇总了CLL/SLL患者的疗效结果。⁶

表 1.  Ⅰ/Ⅱ期BRUIN研究中既往接受BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者按BTK C481突变状态分层的匹妥布替尼疗效结果⁶

缩略词：BTK = 布鲁顿酪氨酸激酶；BTKi = 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂；CLL = 慢性淋巴细胞白血病；CR = 完全缓解；iwCLL = 国际慢性淋巴细胞白血病工作组；ORR = 总缓解率；PFS = 无进展生存期；PR = 部分缓解；PR-L = 伴淋巴细胞增多的部分缓解；SLL = 小淋巴细胞淋巴瘤

^a BTK C481突变状态由中心实验室基于治疗前样本确定。

^b 纳入既往接受任何BTKi治疗后发生疾病进展且有突变数据的患者。

^c 定义为CR、PR、结节性PR或PR-L。根据独立审查委员会评估，按iwCLL 2018标准判定缓解状态。

^d 37例患者（46%）发生数据删失。

^e 40例患者（43%）发生数据删失。

基于既往BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗暴露的更新疗效结果

截至2023年5月5日数据截止日期，BRUIN研究共入组778例患者接受匹妥布替尼单药治疗，其中317例为CLL/SLL患者。疗效分析纳入282例既往接受过含BTK抑制剂治疗方案且在1期或2期研究中接受至少1剂任一剂量水平匹妥布替尼单药治疗的CLL/SLL患者。在这些患者中，154例既往未接受过B细胞淋巴瘤-2抑制剂（BCL2i）治疗，定义为BCL2i初治；128例患者既往接受过BCL2i治疗。⁷

表 2 汇总了Ⅰ/Ⅱ期BRUIN研究中CLL/SLL患者按既往治疗情况分层的基线BTK C481突变状态。

表 2. Ⅰ/Ⅱ期BRUIN 研究中CLL/SLL患者按既往治疗情况分层的基线BTK C481突变状态⁷

缩略词：BTK = 布鲁顿酪氨酸激酶；BCL2i-E = 既往暴露于B细胞淋巴瘤-2抑制剂；BCL2i-N = B细胞淋巴瘤-2抑制剂初治；cBTKi = 共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂；CLL = 慢性淋巴细胞白血病；SLL = 小淋巴细胞淋巴瘤。

^a 分子特征由中心实验室测定，并基于数据可获得性报告；分析纳入样本量足以通过检测质量控制的患者。

表 3汇总了Ⅰ/Ⅱ期BRUIN研究中既往接受共价BTK抑制剂治疗且具有BTK C481突变状态数据的CLL/SLL患者，按既往BCL2i治疗情况分层的疗效结果。

表 3. Ⅰ/Ⅱ期BRUIN研究中CLL/SLL患者按BTK C481突变状态^a 和既往治疗分层的疗效结果⁷

缩略词：BCL2i-E = 既往暴露于B细胞淋巴瘤-2抑制剂；BCL2i-N = B细胞淋巴瘤-2抑制剂初治；cBTKi = 共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂；CLL = 慢性淋巴细胞白血病；iwCLL = 国际慢性淋巴细胞白血病工作组；IRC = 独立审查委员会；ORR = 总缓解率；SLL = 小淋巴细胞淋巴瘤。

^a 纳入既往接受任何cBTKi治疗后疾病进展且具有突变数据的患者。缓解状态由独立审查委员会根据iwCLL 2018标准进行评估。

^b 缓解包括伴淋巴细胞增多的部分缓解。

上次审阅日期: 2025年6月6日

参考文献

1. Study of LOXO-305 versus investigator's choice (IdelaR or BR) in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL) (BRUIN CLL-321). Clinicaltrials.gov identifier: NCT04666038. Updated April 24, 2026. Accessed May 11, 2026. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04666038

2. Sharman JP, Munir T, Grosicki S, et al. Phase III trial of pirtobrutinib versus idelalisib/rituximab or bendamustine/rituximab in covalent Bruton tyrosine kinase inhibitor-pretreated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (BRUIN CLL-321). J Clin Oncol. 2025;43(22):2538-2549. https://doi.org/10.1200/JCO-25-00166

3. A study of oral LOXO-305 in patients with previously treated CLL/SLL or NHL. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03740529. Updated January 27, 2026. Accessed May 15, 2026. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03740529

4. Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021;397(10277):892-901. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00224-5

5. Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al. Efficacy of pirtobrutinib in covalent BTK-inhibitor pre-treated relapsed/refractory CLL/SLL: additional patients and extended follow-up from the phase 1/2 BRUIN study. Abstract presented at: 64th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); December 10-13, 2022; New Orleans, Louisiana. Accessed December 10, 2022. https://doi.org/10.1182/blood-2022-159497

6. Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al. Pirtobrutinib in covalent BTK-inhibitor pre-treated CLL/SLL. N Engl J Med. 2023;389(1):33-44. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2300696

7. Woyach JA, Brown JR, Ghia P, et al. Pirtobrutinib in post-cBTKi CLL/SLL: ~30 months follow-up and subgroup analysis with/without prior BCL2i from the phase 1/2 BRUIN study. Oral presentation presented at: 65th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); December 9-12, 2023; San Diego, California. Accessed December 9, 2023.