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在 CLL-321 研究中，共有 50 例患者从 IdelaR/BR 治疗组交叉转换至匹妥布替尼治疗。较高的交叉治疗比例对总生存期（OS）分析造成了混杂影响；然而，在接受交叉治疗的患者中，未观察到匹妥布替尼相关的新的安全性信号。

CLL-321研究中的可选交叉治疗设计

CLL-321 研究是一项全球、随机、开放标签、多中心 3 期试验，旨在比较每日 200 mg匹妥布替尼作为持续单药治疗与研究者选择的两种对照方案：idelalisib联合利妥昔单抗 (IdelaR) 或苯达莫司汀联合利妥昔单抗 (BR) 在接受过至少一种共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi) 治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中的安全性和疗效 (NCT04666038)。^1,2

随机分配至IdelaR或BR治疗组的患者在经独立审查委员会（IRC）确认发生疾病进展（PD）后，可选择交叉接受匹妥布替尼治疗。² 共有50例患者交叉接受匹妥布替尼治疗，有效交叉率为75.8%。这50例交叉治疗患者接受匹妥布替尼治疗的中位暴露时间为7.85个月（范围：0.03-23.56个月）。^2,3

CLL-321 III期临床研究 有关CLL-321研究设计的更多详细信息。

相关方案要求

随机分配至B组（IdelaR/BR）的患者如满足以下条件，可交叉接受A组（匹妥布替尼）治疗：

• 经独立审查委员会（IRC）依据2018年国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL）标准确认发生疾病进展（PD）
• 停用对照治疗后未接受任何其他全身性抗肿瘤治疗
• 符合研究方案规定的纳入和排除标准，但与洗脱期相关的标准除外；该要求不适用于进入交叉治疗阶段的患者。^2,3

鉴于利妥昔单抗与匹妥布替尼联合使用可能增加严重感染风险，研究期间应对患者进行密切监测，以观察感染相关体征和症状。²

允许交叉治疗的依据

CLL-321研究允许进行交叉治疗，原因包括： 

• 匹妥布替尼在A组中展现出良好的获益风险特征
• 截至研究实施期间观察到的安全性特征支持其继续研究
• 交叉治疗设计使已完成指定治疗或因毒性停药的患者能够继续按照研究方案接受随访，从而持续收集并监测安全性和有效性数据。²

交叉治疗患者群体中的疗效结果

由于IdelaR/BR组符合条件的患者在经独立审查委员会（IRC）确认疾病进展（PD）后可交叉接受匹妥布替尼治疗，因此认为总生存期（OS）分析结果受到交叉治疗因素的混杂影响。

研究共进行了3项OS敏感性分析，其中2项分析旨在评估OS结果中潜在的混杂因素，并校正交叉治疗对OS结果的影响。具体分析包括：

• 预先设定的OS敏感性分析，即在患者由IdelaR/BR组交叉接受匹妥布替尼治疗时进行删失处理
• 采用逆概率删失加权（IPCW）模型对交叉治疗进行校正；
• 采用两阶段加速失效时间（AFT）模型对交叉治疗进行校正^2,3

3项敏感性分析均使OS风险比调整至1以下，提示交叉治疗对OS结果产生了显著影响，同时表明匹妥布替尼治疗不太可能对OS产生不利影响。表 1总结了OS结果.³

表 1. ITT人群总生存期分析^a： 纳入与未纳入交叉治疗调整的比较²

缩略语： AFT=加速失效时间；HR=风险比；IPCW=逆概率删失加权；ITT=意向治疗；OS=总生存期。

^a n=119

^b 预先设定的分析。

交叉治疗患者群体中的安全性结果

总体而言，交叉治疗人群中匹妥布替尼的安全性特征与研究入组时随机分配接受匹妥布替尼治疗患者的安全性特征一致。尽管患者此前接受过IdelaR/BR治疗，但未观察到新的安全性信或更高的毒性水平。³ 表 2 总结了交叉治疗人群中发生率超过5%的治疗期间出现的不良事件。

表 2. 治疗期间出现的不良事件^a III期CLL-321研究交叉治疗人群中发生率＞5%³

缩略词: BR = 苯达莫司汀 + 利妥昔单抗; IdelaR = idelalisib + 利妥昔单抗; MedDRA = 国际医学用语监管活动词典; ITT = 意向治疗; TEAE =治疗期间出现的不良事件

^a 任何级别。

^b 根据 MedDRA 27.0 版中的首选术语进行分类。

^c ITT人群中的一个亚组，包括随机分配至 IdelaR/BR 组且后续交叉接受至少1剂匹妥布替尼治疗的患者。

CLL-321 III期临床研究

主要终点是利用2018年国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）评估的无进展生存期。¹ 

研究的关键次要终点包括

• 总缓解率 (ORR)
• 总生存期 (OS)
• 下一次治疗或死亡的时间 (TTNT)
• 无事件生存期 (EFS)
• CLL/SLL症状加重的时间，和
• 身体功能恶化的时间。²

图 1 描述了 CLL-321 研究设计。

图 1. CLL-321 研究设计²

图释: CLL-321 研究是一项全球、随机、开放标签、多中心 3 期试验，旨在比较每日 200 mg匹妥布替尼作为持续单药治疗（治疗组）与研究者选择的两种对照方案（对照组）：idelalisib 联合利妥昔单抗或苯达莫司汀联合利妥昔单抗在接受过至少一种共价 BTKi 治疗的 CLL 或 SLL 患者中的安全性和疗效。患者被随机1：1分配至研究组或对照组，并根据 p17 删除突变状态和既往维奈托克治疗分层。

缩略词: BID = 每天两次; BTKi = 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂; CLL = 慢性淋巴细胞白血病; IRC = 独立评审委员会; IV = 静脉注射; PD = 疾病进展; SLL = 小淋巴细胞淋巴瘤。

*Idelalisib 150mg 每天两次口服给药。利妥昔单抗共计 8 次静脉注射给药。苯达莫司汀在 1-6 周期的第一天和第二天静脉注射 70 mg/m² 给药。利妥昔单抗共计 6 次静脉注射给药。
**对照组中疾病进展的患者，经过IRC的评估，被允许过渡到治疗组。

上次审阅日期：2025年6月6日

参考文献

1. Study of LOXO-305 versus investigator's choice (IdelaR or BR) in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL) (BRUIN CLL-321). Clinicaltrials.gov identifier: NCT04666038. Updated April 24, 2026. Accessed May 11, 2026. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04666038

2. Sharman JP, Munir T, Grosicki S, et al. Phase III trial of pirtobrutinib versus idelalisib/rituximab or bendamustine/rituximab in covalent Bruton tyrosine kinase inhibitor-pretreated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (BRUIN CLL-321). J Clin Oncol. 2025;43(22):2538-2549. https://doi.org/10.1200/JCO-25-00166

3. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.