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巴瑞替尼对于恶性肿瘤风险的安全性特征
巴瑞替尼的遗传毒性和致癌性
类风湿关节炎患者的癌症风险
有证据表明，慢性炎症可能会增加癌症的风险。类风湿关节炎是慢性炎症的一种来源，可能会增加癌症的风险。3-5
几项研究表明 RA 会增加某些恶性肿瘤的风险，包括
类风湿关节炎临床研究中的恶性肿瘤
根据标准惯例，恶性肿瘤的报告分为 NMSC 和不包括 NMSC 的恶性肿瘤的子类别，每个子类别都有自己的一组来自标准监管活动医学词典（MedDRA）分析查询（SMQ）20000194 的首选术语。1
使用综合安全性数据集进行分析，包括
- 7 项安慰剂对照研究数据集，比较巴瑞替尼 4 mg 或 2 mg 与安慰剂在 24 周内的安全性，
- 4 项研究扩展数据集，比较巴瑞替尼 4 mg 与 2 mg（包括长期扩展数据 ）的安全性，
- All-BARI-RA 数据集，最大的数据集包括来自 9 项随机研究和 1 项长期扩展研究的 3770 名接受任何剂量巴瑞替尼的 RA 患者。9,10
还对来自 All-BARI-RA 数据集的数据子集中曾接受过巴瑞替尼 2 mg 或 4 mg 的患者进行了探索性分析。10
每个数据集的更多详细信息详见 类风湿关节炎临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集 。
数据在
类风湿关节炎临床研究中的淋巴瘤
7 项安慰剂对照研究数据集
在 RA 临床项目的随机对照期间，没有报告接受巴瑞替尼治疗的患者发生淋巴瘤病例 。9
All-BARI-RA 数据集
在 All-BARI-RA 数据集中，淋巴瘤每 100 PYR 的 IR 为 0.06。10
共有 9 名患者报告了淋巴瘤，包括
在淋巴瘤患者中，
- 平均年龄为 60.6 岁
- 平均发病时间为 2 年
- 所有患者均接受巴瑞替尼 4 mg
- 除 1 名患者外，所有患者均接受过甲氨蝶呤（MTX）治疗
- 1 名患者在接受巴瑞替尼治疗前开始接受他克莫司并持续到事件发生
- 另 1 名患者在事件发生前一年接受了柳氮磺胺吡啶。1
所有病例都没有确定与巴瑞替尼的关系，因为涉及到年龄增长、自身免疫性疾病，特别是使用 MTX 或他克莫司。 9 例病例中有 4 例来自日本。1
没有因任何类型的淋巴瘤而死亡。1
按巴瑞替尼剂量划分的淋巴瘤
对于曾经接受 BARI-4-mg 组的患者，淋巴瘤每 100 PYE 的 EAIR 为 0.08。曾经接受 BARI-2-mg 组中没有淋巴瘤患者。1
综合安全性数据集描述
分析集 |
描述a |
7 项安慰剂对照研究数据集 |
BARI 4 mg 与安慰剂比较 包括来自 3 项 2 期和 4 项 3 期研究的 RA 患者，他们被随机分配到
安慰剂组患者可能一直在接受
评估时间段包括
BARI 2 mg 分析集 BARI 2 mg 数据来自 4 项研究，其中 BARI 2 mg（ N=479，[暴露 24 周： PYE=185.8，中位暴露时间 = 168 天，最大暴露时间 = 197 天]）和 BARI 4 mg 都均为随机分配。 |
4 项研究扩展数据集 |
BARI 4 mg 与 BARI 2 mg 的比较，包括扩展期评估 包括来自 2 项 2 期和 2 项 3 期研究的 RA 患者以及 3 期扩展研究中这些患者的进一步暴露，这些患者被随机分配至
除另作说明外，评估时间段包括随机分组直至最后一次可用观察结果，包含截至 2019 年 9 月 01 日的扩展数据。 |
All BARI RA 数据集 |
无组间对比 包括来自 1 项 1b 期、3 项 2 期、5 项 3 期研究和 1 项 3 期扩展研究的 RA 患者 ( N=3770，PYE=14,744 PY 暴露于 BARI 和 15,114 PY 总体观察（包括 BARI 使用时间和随访时间），中位暴露 =4.6 年, 最大暴露 =9.3 年)，他们接受了不同剂量的 BARI 治疗，包括
在研究期间，患者必须已接受了至少 1 个剂量的 BARI，且可能接受了不同的剂量。 除另作说明外，评估时间段为所有暴露时间点，包括研究药物补救治疗或改变后。 |
缩略词： BARI=巴瑞替尼; DMARD=改善病情抗风湿药; MTX=甲氨蝶呤; PYE=暴露患者年; RA=类风湿关节炎。
a肾功能不全的患者如果被随机分配至 BARI 4-mg 组中，则接受 2-mg 剂量治疗，但仍在 BARI 4-mg 组中进行分析。
上次审阅日期：2021年10月8日
参考文献
1Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
2Carfagna M, Cannady E, Ryan T, et al. Carcinogenicity assessment of baricitinib in Tg.rasH2 mice and Sprague-Dawley (Crl:CD) rats. Regul Toxicol Pharmacol. 2018;92:458-471. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29203403
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4Sansone P, Bromberg J. Environment, inflammation, and cancer. Curr Opin Genet Dev. 2011;21(1):80-85. http://dx.doi.org/10.1016/j.gde.2010.11.001
5Franks AL, Slansky JE. Multiple associations between a broad spectrum of autoimmune diseases, chronic inflammatory diseases and cancer. Anticancer Res. 2012;32(4):1119-1136. http://ar.iiarjournals.org/content/32/4/1119.long
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8Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2018. National Cancer Institute, Bethesda, MD. April 2021. https://seer.cancer.gov/csr/1975_2018/
9Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1
10Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. Published online October 27, 2021. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276
11Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. European League Against Rheumatism abstract FRI0123. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1
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