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艾乐明®(巴瑞替尼片)

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巴瑞替尼片类风湿关节炎临床研发项目中的主要心血管不良事件发生率有多少?
本文旨在提供关于巴瑞替尼片类风湿关节炎临床研发项目中的主要心血管不良事件发生率的相关信息,仅供医疗卫生专业人士参考。

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巴瑞替尼对于主要心血管不良事件风险的安全性特征

一项在大于等于 50 岁并存在至少一种心血管(CV)风险因素的类风湿关节炎(RA)患者中开展的使用另一种 Janus 激酶(JAK)抑制剂的大型随机活性对照研究中,与接受肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂的患者相比,观察到更高的主要心血管不良事件(MACE)发生率,包括心肌梗死、卒中和 CV 死亡。在一项 RA 患者使用巴瑞替尼的回顾性观察研究中,与接受 TNF 抑制剂治疗的患者相比,观察到更高的 MACE 发生率。1

存在 MACE 风险因素的患者应慎用巴瑞替尼。1

巴瑞替尼临床研究中的心血管事件发生率

类风湿关节炎患者的心血管风险

由于 RA 本身的特性,RA 患者的 CV 风险增加。2 炎症引起的动脉硬化加速是 RA 中 CV 疾病的标志。3

作为一项值得关注的事件,CV 事件评估被纳入巴瑞替尼 3 期临床研发项目中。

用于评估类风湿关节炎临床研究中主要心血管不良事件的综合数据集

用于评估 MACE 案例的综合数据集的描述详见 类风湿关节炎临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集 。除非另作说明,表中描述的暴露信息,包括中位暴露、最大暴露和总暴露患者年(PYE)以及截止日期适用以下数据

类风湿关节炎临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集1,4-6 

分析集

描述a

7 项安慰剂对照研究数据集

BARI 4 mg 与安慰剂的比较 

包括来自 3 项 2 期和 4 项 3 期研究的 RA 患者,他们被随机分配到

  • BARI 4 mg ( N=1142 [暴露 24 周: PYE=471.8, 中位暴露 =169 天, 最大暴露 =211 天]),或
  • 安慰剂 ( N=1215 [暴露 24 周: PYE=450.8, 中位暴露 =166 天, 最大暴露 =235 天])。

安慰剂组患者接受以下任一

  • 背景 MTX,或
  • 在一些研究中,其他传统 DMARD 治疗。

评估时间段包括

  • 2 期研究中为期 12 周的安慰剂对照期间
  • 3 期研究中任何补救治疗机会之前 16 周的分配治疗期,以及
  • 3 期研究中 24 周的分配治疗期或直至补救治疗前。

BARI 2 mg 分析集

BARI 2 mg 数据来自 4 项研究,其中 BARI 2 mg( N=479 [暴露 24 周: PYE=185.8, 中位暴露 =168 天, 最大暴露 =197 天])和 BARI 4 mg 都均为随机分配。

4 项研究扩展数据集 

BARI 4 mg 与 BARI 2 mg 的比较,包括扩展期评估

包括来自 2 项 2 期和 2 项 3 期研究的 RA 患者以及 3 期扩展研究中这些患者的进一步暴露,这些患者被随机分配至

  • BARI 4 mg ( N=479, PYE=781.1, 中位暴露 =342 天, 最大暴露 =3085 天),或
  • BARI 2 mg ( N=479, PYE=774.9, 中位暴露 =257 天, 最大暴露 =2370 天)。

除另作说明外,评估时间段包括随机分组直至最后一次可用观察结果,包含截至 2019 年 9 月 01 日的扩展数据。

All BARI RA 数据集

无组间对比

包括来自 1 项 1b 期、3 项 2 期、5 项 3 期研究和 1 项 3 期扩展研究的 RA 患者 ( N=3770, PYE=14,744 PY 暴露于 BARI 和 15,114 PY 总体观察(包括 BARI 使用时间和随访时间),中位暴露 =4.6 年, 最大暴露 =9.3 年),他们接受了不同剂量的 BARI 治疗,包括

  • BARI 4 mg ( n=3401, PYE=11,872)
  • BARI 2 mg ( n=1077, PYE=2678),和
  • 未在验证性研究中评估的剂量。

在研究期间,患者必须已接受了至少 1 个剂量的 BARI,且可能接受了不同的剂量。

除另作说明外,评估时间段为所有暴露时间点,包括研究药物补救治疗或改变后。 

缩略词: BARI=巴瑞替尼;DMARD = 改善病情抗风湿药; MTX=甲氨蝶呤;PYE = 暴露患者年; RA=类风湿关节炎。

a肾功能不全的患者如果被随机分配至 BARI 4-mg 组中,则接受 2-mg 剂量治疗,但仍在 BARI 4-mg 组中进行分析。

巴瑞替尼类风湿关节炎临床研发项目中主要心血管不良事件的发生率 

发生率(IR)的计算为每 100 PYE 发生事件的患者人数,并在事件发生时对暴露进行审查。5

7 项安慰剂对照研究数据集 

在直至第 24 周的汇总的 7 项研究数据集中,至少有 1 个阳性裁定 MACE 的患者数量为 

  • 巴瑞替尼 4-mg 组中为 3 ( IR=0.7) 
  • 巴瑞替尼 2-mg 组中为 0 
  • 安慰剂组中为 2 ( IR=0.5)。5

4 项研究扩展数据集 

在汇总的 4 项研究扩展数据集中,至少有 1 个阳性裁定 MACE 的患者数量为

  • 巴瑞替尼 2-mg 组中为 3 (0.7%; 暴露调整发病率 [EAIR]=0.40) ,
  • 巴瑞替尼 4-mg 组中为 2 (0.5%; EAIR=0.29) 。1

All-BARI-RA 数据集

在 All-BARI-RA 数据集中,在所有巴瑞替尼剂量和暴露持续时间中出现 73 例 MACE。发生率为每 100 患者年风险(PYR)0.5 事件。6 

All-BARI-RA 数据集中裁定为阳性 MACE 的发生率(总体描述及每隔 48 周的数据)详见 类风湿关节炎临床研究中不同时间段阳性裁定的主要心血管不良事件发生率。MACE 的发生率似乎没有随着巴瑞替尼暴露持续时间而增加。6

类风湿关节炎临床研究中不同时间段阳性裁定的主要心血管不良事件发生率6

缩略词: BARI=巴瑞替尼;IR = 发生率; MACE=主要心血管不良事件;PYR = 患者年风险; RA=类风湿关节炎。

阳性裁定的 IR 为

  • 卒中为 0.3 (95% CI, 0.19-0.36)
  • MI 为 0.2 (95% CI, 0.11-0.25)
  • CV 死亡为 0.1 (95% CI, 0.08-0.21)。6

心血管死亡包括任何致命的卒中和 MI 以及心源性猝死和其他心血管事件。1

All-BARI-RA 分析集中 2-mg 和 4-mg 亚组中主要心血管不良事件的暴露调整发病率6

 

既往使用 BARI 2 mg
( N=1077)
PYE=2678

既往使用 BARI 4 mg
( N=3401)
PYE=11,872

All-BARI-RA
( N=3770)
PYE=14,744

MACEa

0.42 (0.21-0.74)

0.54 (0.41-0.69)

0.51 (0.40-0.64)

缩略词: BARI=巴瑞替尼; LTE=长期扩展; MACE=主要心血管不良事件; PYE=暴露患者年; RA=类风湿关节炎。

a来自 3 期和 LTE 研究的裁定 MI、卒中和心血管死亡。

在具有 1 个或多个 CV 风险因素(当前吸烟者、高血压、高密度脂蛋白(HDL <40 mg/dL)、糖尿病和动脉硬化性 CV 疾病)的患者中,发生率为 0.70 事件每 100 PYE(95% CI, 0.53-0.92)。在具有 1 个或多个 CV 风险因素的 50 岁或以上患者中,发生率为 0.77 事件每 100 PYE(95% CI, 0.56-1.04)。6

上次审阅日期:2021年10月27日

参考文献

1Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2Kume K, Amano K, Yamada S. Tofacitinib improves arterial stiffness with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis. A cohort study [abstract]. Ann Rheum Dis. 2014;73(suppl 2):961. European League Against Rheumatism abstract AB0463. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-eular.1019

3Sen D, Gonzalez-Mayda M, Brasington RD, Jr. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2014;40(1):27-49. http://dx.doi.org/10.1016/j.rdc.2013.10.005

4Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. European League Against Rheumatism abstract FRI0123. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

5Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

6Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. Published online October 27, 2021. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276

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