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巴瑞替尼片类风湿关节炎临床研发项目中的静脉血栓栓塞事件发生率有多少？

本文旨在提供关于巴瑞替尼片类风湿关节炎临床研发项目中的静脉血栓栓塞事件发生率的相关信息，仅供医疗卫生专业人士参考。

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回复：

巴瑞替尼对于静脉血栓栓塞风险的安全性特征

接受巴瑞替尼（BARI）的患者中已报告深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）事件。深静脉血栓形成和 PE 是 BARI 偶见（≥0.1% 且 <1%）的药物不良反应。1

在一项类风湿关节炎（RA）患者使用 BARI 的回顾性观察研究中，观察到静脉血栓栓塞事件的发生率高于接受肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗的患者。这些事件中使用了其他 Janus 激酶（JAK）抑制剂。1

存在 DVT/PE 风险因素的患者应慎用巴瑞替尼。如果出现 DVT/PE 的临床特征，应停止巴瑞替尼治疗，立即对患者进行评估，并给予适当治疗。1

类风湿关节炎临床研发项目中静脉血栓栓塞事件的发生率与风险

巴瑞替尼类风湿关节炎 3 期临床研发项目中深静脉血栓形成和肺栓塞的相关排除标准

3 期研究未明确排除有静脉血栓栓塞 (VTE) 病史的患者。心血管事件相关排除标准排除了以下患者：

曾患有或目前患有心血管疾病、呼吸系统疾病或血液系统疾病或者任何其他严重或不稳定的疾病，研究者认为在服用研究产品时可能构成风险或可能干扰数据的解释，
在进入研究前 8 周内接受过任何大手术或在研究期间需要接受大手术，研究者在与礼来公司或其指定人员协商后认为会对患者造成不可接受的风险。1

巴瑞替尼类风湿关节炎 3 期临床研发项目中的深静脉血栓形成和肺栓塞

分析时使用了综合安全数据集，包括

7 项安慰剂对照研究数据集，比较了 BARI 4 mg 或 2 mg 与安慰剂 24 周内的安全性，
ALL BARI RA 数据集，最大的数据集包括来自 9 项随机研究和 1 项长期扩展研究中的 3770 名接受任何剂量 BARI 的 RA 患者。2,3

通过 ALL BARI RA 数据集的一个数据子集对曾经接受 BARI 2 mg 或 4 mg 的患者开展了探索性分析。3

有关每个数据集的更多信息详见类风湿关节炎临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集。

巴瑞替尼类风湿关节炎临床研发项目中静脉血栓栓塞事件的发生率显示了以下数据集中 VTE 的治疗期间出现的不良事件（TEAE）与严重不良事件（SAE）的患者人数、发生率（IR）和暴露调整发生率（EAIR）

7 项研究数据集，以及
All BARI RA 数据集。

巴瑞替尼类风湿关节炎临床研发项目中静脉血栓栓塞事件的发生率1-3
	VTE		DVT		PE
	TEAE n [IR]	SAE n [IR]	TEAE n [IR]	SAE n [IR]	TEAE n [IR]	SAE n [IR]
7 项安慰剂对照研究数据集（第 0 至 24 周）
安慰剂 ( N=1215)	0	0	0	0	0	0
Bari 2-mg ( N=479)	0	0	0	0	0	0
Bari 4-mg ( N=1142)	6 [1.3]	3 [0.6]	3 [0.6]	1 [0.2]	3 [0.6]	2 [0.4]
ALL BARI RA 数据集（ PYE=14,744，中位暴露时间 = 4.6 年，最大暴露时间 = 9.3 年）
1-3 期 ( N=3770)	73 [0.5]	51 [0.3]	52a [0.4]	29 [0.2]	39 [0.3]	35 [0.2]

缩略词： BARI=巴瑞替尼；DVT = 深静脉血栓形成； IR=发生率；PE = 肺栓塞； PYE=暴露患者年；RA = 类风湿关节炎； SAE=严重不良事件；TEAE = 治疗期间出现的不良事件； VTE=静脉血栓栓塞；yrs = 年。

SAE 为任何符合国际协调会议 (ICH) E2A 严重性标准的事件。

aDVT 包括膝盖以下的远端事件。

7 项安慰剂对照研究数据集

在第 0 至 24 周期间，BARI 4 mg ( n=6) 治疗期间出现的 VTE 事件的在数量上与安慰剂 ( n=0) 相比不平衡。2

BARI 4-mg 治疗组中的 3 例事件（即 1 例 DVT 和 2 例 PE）被认为是由住院治疗引起的 SAE。另外 3 例事件（即 2 例 DVT 和 1 例 PE）未需要住院治疗。4,5

ALL BARI RA 数据集

在 ALL BARI RA 数据集中，73 名接受 BARI 治疗的患者报告了 VTE 事件，发生率（IR）为每 100 患者年风险事件（PYR）0.5。3

VTE 的发生率在长达 9.3 年的暴露期间保持稳定，详见 All BARI RA 数据集的静脉血栓栓塞发生率随时间的变化情况。3

在 ALL BARI RA 数据集中，

52 名 DVT 患者（ IR=0.4），
39 名 PE 患者（ IR=0.3）。3

共有 14 名患者同时患有 DVT 和 PE。10 名患者出现了复发性 VTE，均是在停止预防治疗性抗凝治疗后出现。1

有 4 名患者因 PE 死亡。研究者报告称没有一例死亡与 BARI 有关。1

不同巴瑞替尼剂量的静脉血栓栓塞发生率

ALL BARI RA 数据集中 BARI 2 mg 和 BARI 4 mg 子集按照每 100 PYE 的 EAIR 计算的 VTE 值详见 ALL BARI RA 分析集巴瑞替尼 2 mg 和巴瑞替尼 4 mg 子集中静脉血栓栓塞的暴露调整发生率。

ALL BARI RA 数据集中，BARI 2 mg 和 BARI 4 mg 亚组患者的 VTE 每 100 PYE 的 EAIR 相似，详见 ALL BARI RA 分析集巴瑞替尼 2 mg 和巴瑞替尼 4 mg 子集中静脉血栓栓塞的暴露调整发生率。3

ALL BARI RA 分析集巴瑞替尼 2 mg 和巴瑞替尼 4 mg 子集中静脉血栓栓塞的暴露调整发生率3
	曾接受 BARI 2 mg ( N=1077) PYE=2678 EAIR (95% CI)	曾接受 BARI 4 mg ( N=3401) PYE=11,872 EAIR (95% CI)	ALL BARI RA ( N=3770) PYE=14,744 IR (95% CI)
VTE（DVT 和/或 PE）	0.49 (0.26-0.83)	0.51 (0.39-0.66)	0.49 (0.38-0.61)
DVT	0.41 (0.21-0.73)	0.35 (0.25-0.48)	0.35 (0.26-0.45)
PE	0.26 (0.11-0.54)	0.27 (0.18-0.38)	0.26 (0.18-0.35)

缩略词： BARI=巴瑞替尼；DVT = 深静脉血栓形成； EAIR=暴露调整发生率；IR = 发生率； PE=肺栓塞；PYE = 暴露患者年； RA=类风湿关节炎；VTE = 静脉血栓栓塞。

静脉血栓栓塞风险因素

在 ALL BARI RA 数据集中对可能与 VTE 事件相关的风险因素进行了评估，比较了发生事件与未发生事件患者的风险以及这些患者的特点，详见 ALL BARI RA 分析集（总 PYE=14,774 PYE；最大暴露时间 = 9.3 年）中有和无静脉血栓栓塞患者的潜在风险因素。1,5

在 ALL BARI RA 数据集分析中与 VTE 风险增加相关的因素包括

年龄 ≥50 岁
体重指数（BMI）≥30
有以下病史
- VTE
- 恶性肿瘤
- 慢性心力衰竭，或
- 呼吸衰竭
估算的肾小球滤过率 <60 mL/min/1.73m²，以及
严重行动障碍。1,5

在大多数报告有 VTE 的患者中，同时存在引发 VTE 的多种风险因素。1,5

这些包含在普通人群 VTE 报告的常规风险因素之中。6

基线血小板计数或治疗前几周的血小板计数变化、或至最大血小板计数变化都与 VTE 的发生无关。1

在 8/73 (11%) 名发生 VTE 的患者和 163/3697 (4.4%) 名未发生 VTE 的患者中观察到治疗期间出现的血小板增多症（定义为 ≥6000 亿细胞/L）。由于只在少数 VTE 病例中存在血小板增多症，因此 BARI 在这种关联中的作用尚不清楚。1

凝血因子异常

在 All BARI RA 数据集（总计 10,127 PYE，最大暴露时间长达 6.9 年）中报告 VTE 的 49/3770 名患者中，

1 名患者被发现有第五凝血因子莱顿突变（Factor V Leiden mutation）
1 名患者抗磷脂抗体阳性，以及
1 名患者已知有狼疮抗凝物。1

这名有狼疮抗凝物的患者在发生 DVT 事件时，为了准备心导管插入术已停止服用华法林。1

凝血因子的实验室监测

没有专门针对 BARI 治疗的凝血参数实验室监测要求。1

在 BARI 3 期临床研究中，未进行常规凝血参数评估。1

附录

类风湿关节炎临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集1-3,7
分析集	描述a
7 项安慰剂对照研究数据集	BARI 4 mg 与安慰剂的比较包括来自 3 项 2 期和 4 项 3 期研究的 RA 患者，他们被随机分配到 BARI 4 mg（ N=1142，[暴露 24 周： PYE=471.8，中位暴露时间 = 169 天，最大暴露时间 = 211 天]），或安慰剂（ N=1215，[暴露 24 周： PYE=450.8，中位暴露时间 = 166 天，最大暴露时间 = 235 天]）。安慰剂组患者可能一直在接受背景 MTX，或在一些研究中，其他传统 DMARD 治疗。评估时间段包括 2 期研究中为期 12 周的安慰剂对照期间 3 期研究中任何补救治疗机会之前 16 周的分配治疗期，以及 3 期研究中 24 周的分配治疗期或直至补救治疗前。 BARI 2 mg 分析集 BARI 2 mg 数据来自 4 项研究，其中 BARI 2 mg（ N=479，[暴露 24 周： PYE=185.8，中位暴露时间 = 168 天，最大暴露时间 = 197 天]）和 BARI 4 mg 都均为随机分配。
All BARI RA 数据集	无组间对比包括来自 1 项 1b 期、3 项 2 期、5 项 3 期研究和 1 项 3 期扩展研究的 RA 患者 ( N=3770，PYE=14,744 PY 暴露于 BARI 和 15,114 PY 总体观察（包括 BARI 使用时间和随访时间），中位暴露 =4.6 年, 最大暴露 =9.3 年)，他们接受了不同剂量的 BARI 治疗，包括 BARI 4 mg（ n=3401, PYE=11,872） BARI 2 mg（ n=1077, PYE=2678），和未在验证性研究中评估的剂量。在研究期间，患者必须已接受了至少 1 个剂量的 BARI，且可能接受了不同的剂量。除另作说明外，评估时间段为所有暴露时间点，包括研究药物补救治疗或改变后。

缩略词： BARI=巴瑞替尼；DMARD = 改善病情抗风湿药； MTX=甲氨蝶呤；PY = 患者年； PYE=暴露患者年；RA = 类风湿关节炎。

a肾功能不全的患者如果被随机分配至 BARI 4-mg 组中，则接受 2-mg 剂量治疗，但仍在 BARI 4-mg 组中进行分析。

ALL BARI RA 分析集（总 PYE=14,774 PYE；最大暴露时间 = 9.3 年）中有和无静脉血栓栓塞患者的潜在风险因素1
基线风险因素	有 VTE 患者 N=73	无 VTE 患者 N=3697	存在风险因素的患者每 100 PYR 的发生率和 95% CI
年龄
<50 岁，n (%)	10 (13.7)	1366 (36.9)	0.18 [0.08, 0.32]
≥50 岁，n (%)	63 (86.3)	2331 (63.1)	0.68 [0.52, 0.87]
BMI ≥30 kg/m², n (%)	46 (63.0)	1054 (28.5)	1.07 [0.78, 1.43]
基线使用 MTX，n (%)	61 (83.6)	3023 (81.8)	0.48 [0.36, 0.61]
基线使用皮质类固醇，n (%)	42 (57.5)	1882 (50.9)	0.53 [0.38, 0.72]
基线使用 COX-2 抑制剂，n (%)	13 (17.8)	470 (12.7)	0.61 [0.32, 1.04]
目前吸烟，n (%)	9 (12.3)	594 (16.1)	0.33 [0.15, 0.62]
VTE 病史，n (%)	3 (4.1)	30 (0.8)	3.58 [0.74, 10.47]
恶性肿瘤病史，n (%)	5 (6.8)	47 (1.3)	3.04 [0.99, 7.10]
CHF 或呼吸衰竭病史，n (%)	2 (2.7)	14 (0.4)	3.28 [0.40, 11.86]
糖尿病病史，n (%)	8 (11.0)	327 (8.8)	0.64 [0.28, 1.27]
筛查 eGFR <60 mL/min/1.73m²，n (%)	11 (15.1)	173 (4.7)	1.80 [0.90, 3.22]
基线 EQ-5D 行动能力专项得分，均值 (SD)	2.7 (1.1)	2.3 (1.0	-
基线 EQ-5D 行动能力 ≥ 严重，n (%)	18 (24.7)	450 (12.2)	0.98 [0.58, 1.55]
TE-血小板增多症，n (%)	8 (11.0)	163 (4.4)	1.13 [0.49, 2.22]
基线血小板计数(1000/μL)，均值 (SD)	286.9 (82.3)	289.3 (83.6)
2 周时血小板 CFB (1000/μL)，均值 (SD)	55.4 (53.9)	45.9 (56.4)	-
基线后最大值时血小板 CFB (1000/μL)，均值 (SD)	119.6 (71.9)	105.7 (75.5)	-

缩略词： BMI=体重指数；CFB = 相对于基线的变化； CHF=充血性心脏衰竭；COX-2 = 环氧酶-2； eGFR=估算的肾小球滤过率；EQ-5D = 欧洲生活质量-5 维-5 级量表； MTX=甲氨蝶呤；N = 分析人群中的患者数量； n=在特定分类的患者数量；PE = 肺栓塞； PY=患者年；PYR = 患者年风险事件； RA=类风湿关节炎；TE = 治疗期间出现的； VTE=静脉血栓栓塞事件。

上次审阅日期：2021年10月14日

参考文献

1Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

3Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. Published online October 27, 2021. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276

4Eli Lilly and Company. Lilly FDA Advisory Committee Meeting NDA 207924 Briefing Document. https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/UCM605062.pdf. Accessed April 19, 2018.

5Taylor PC, Weinblatt ME, Burmester GR, et al. Cardiovascular safety during treatment with baricitinib in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2019;71(7):1042-1055. https://dx.doi.org/10.1002/art.40841

6Wakabayashi H, Hasegawa M, Niimi R, Sudo A. Clinical analysis of preoperative deep vein thrombosis risk factors in patients undergoing total hip arthroplasty. Thromb Res. 2015;136(5):855-858. http://doi.org/10.1016/j.thromres.2015.06.021

7Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. European League Against Rheumatism abstract FRI0123. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

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