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艾乐明®(巴瑞替尼片)

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巴瑞替尼片类风湿关节炎临床研究中不包括 NMSC 的恶性肿瘤发生率有多少?
本文旨在提供关于巴瑞替尼片类风湿关节炎临床研究中不包括NMSC的恶性肿瘤发生率的相关信息,仅供医疗卫生专业人士参考。

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巴瑞替尼对于恶性肿瘤风险的安全性特征

在接受巴瑞替尼治疗的患者中观察到淋巴瘤和其他恶性肿瘤。一项在大于等于 50 岁的类风湿关节炎(RA)患者中开展的使用另一种 Janus 激酶(JAK)抑制剂的大型随机活性对照研究中,与接受肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂的患者相比,观察到更高的恶性肿瘤(不包括非黑色素瘤皮肤癌 [NMSC])发生率。1 

在开始或继续使用巴瑞替尼治疗之前应考虑个体患者的获益与风险。1

巴瑞替尼的遗传毒性和致癌性

巴瑞替尼在以下方面无遗传毒性

  • 细菌致突变性试验(Ames 试验)
  • 人外周血淋巴细胞染色体畸变试验
  • 大鼠骨髓微核试验。1,2

转基因小鼠 6 个月、大鼠 2 年致癌性试验中,均未见巴瑞替尼相关的肿瘤变化。1,2

类风湿关节炎患者的癌症风险

有证据表明,慢性炎症可能会增加癌症的风险。类风湿关节炎是慢性炎症的一种来源,可能会增加癌症的风险。3-5

几项研究表明 RA 会增加某些恶性肿瘤的风险,包括

  • 淋巴和髓系恶性肿瘤
  • 骨髓瘤
  • 肾脏、鼻咽、甲状腺和肺部实体瘤。6,7

恶性肿瘤的发生率还取决于人口的年龄,特别是在 40 至 75 岁的年龄范围内,年龄每增加十年恶性肿瘤发生率(IR)大约翻一番。几乎都在 40-75 岁年龄段的 RA 患者人群中,年龄分布的微小差异可导致恶性肿瘤发生率的显著差异。1,8

类风湿关节炎临床研究中的恶性肿瘤

根据标准惯例,恶性肿瘤的报告分为 NMSC 和不包括 NMSC 的恶性肿瘤的子类别,每个子类别都有自己的一组来自标准监管活动医学词典(MedDRA)分析查询(SMQ)20000194 的首选术语。1

使用综合安全性数据集进行分析,包括

  • 7 项安慰剂对照研究数据集,比较巴瑞替尼 4 mg 或 2 mg 与安慰剂在 24 周内的安全性,
  • 4 项研究扩展数据集,比较巴瑞替尼 4 mg 与 2 mg(包括长期扩展数据 )的安全性,
  • All-BARI-RA 数据集,最大的数据集包括来自 9 项随机研究和 1 项长期扩展研究的 3770 名接受任何剂量巴瑞替尼的 RA 患者。9,10

还对来自 All-BARI-RA 数据集的数据子集中曾接受过巴瑞替尼 2 mg 或 4 mg 的患者进行了探索性分析。10

每个数据集的更多详细信息详见 类风湿关节炎临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集 

数据在

  • 7 项安慰剂对照研究数据集在补救时被删失
  • 4 项研究扩展数据集为
    • 在补救或剂量调整(接受治疗分析)时删失, 
    • 未在补救或剂量调整时删失,以解释大多数癌症的长潜伏期(随机分析),
  • All-BARI-RA 数据集未对补救或剂量调整进行删失。9,10

类风湿关节炎临床研究中不包括非黑色素瘤皮肤癌的恶性肿瘤

7 项安慰剂对照研究数据集

经过 24 周治疗后,不包括 NMSC 的恶性肿瘤每 100 患者年(PY)的 IR 为

  • 巴瑞替尼 4-mg 组 ( N=1142) 为 0.4 ( n=2)
  • 巴瑞替尼 2-mg 组 ( N=479) 为 0.5 ( n=1),以及
  • 安慰剂组 ( N=1215) 为 0.4 ( n=2)。9

4 项研究扩展数据集

4 项研究扩展数据集中数据的额外分析中,不包括 NMSC 的恶性肿瘤每 100 患者年风险事件(PYR)的 IR 为

  • 在“接受治疗”分析中,巴瑞替尼 4-mg 组为 1.31,而巴瑞替尼 2-mg 组为 0.60,
  • 在“随机”分析中,巴瑞替尼 4-mg 组为 1.05,巴瑞替尼 2-mg 组为 1.04。1

All-BARI-RA 数据集

在 All-BARI-RA 数据集中,139 名患者报告了一种不包括 NMSC 的恶性肿瘤,即每 100 PYR 的 IR 为 0.9。10

All-BARI-RA 数据集中随着时间推移不包括非黑色素瘤皮肤癌的恶性肿瘤发生率 所示,在最初的 48 周内,不包括 NMSC 的恶性肿瘤的 IR 为 0.6,并且在延长巴瑞替尼治疗后保持稳定在大约 1.0。10 

All-BARI-RA 数据集中随着时间推移不包括非黑色素瘤皮肤癌的恶性肿瘤发生率10

缩略词: BARI=巴瑞替尼;  PYE=暴露患者年; RA=类风湿关节炎。

按恶性肿瘤类型划分的发生率

All-BARI-RA 数据集中根据 MedDRA 高级术语的不包括黑色素瘤皮肤癌的恶性肿瘤发生率 描述了 All-BARI-RA 数据集中根据高级 MedDRA 术语的不包括 NMSC 的恶性肿瘤发生率。

最常见的恶性肿瘤类型是

  • 呼吸和纵隔
  • 胸部
  • 胃肠道。10
All-BARI-RA 数据集中根据 MedDRA 高级术语的不包括黑色素瘤皮肤癌的恶性肿瘤发生率10

MedDRA 高级(组)术语

n

EAIR (95% CI)

恶性和未特指的呼吸系统和纵隔肿瘤

26

0.17 (0.11-0.25)

恶性和未特指的乳腺肿瘤(包括乳头)

23

0.15 (0.10-0.23)

恶性和未特指的胃肠道肿瘤

19

0.13 (0.08-0.20)

恶性和未特指的女性生殖肿瘤

16

0.11 (0.06-0.17)

恶性和未特指的男性生殖肿瘤(所有报告病例均为前列腺肿瘤)

10

0.07 (0.03-0.12)

恶性和未特指的皮肤肿瘤(NMSC 除外)

10

0.07 (0.03-0.12)

恶性和未特指的肾脏和尿路肿瘤

9

0.06 (0.03-0.11)

B 细胞非霍奇金淋巴瘤

6

0.04 (0.01-0.09)

恶性和未特指的内分泌肿瘤

4

0.03 (0.01-0.07)

转移性肿瘤

3

0.02 (0.00-0.06)

其他a

15

0.10 (0.06-0.16)

缩略词: BARI=巴瑞替尼; EAIR=暴露调整发生率; MedDRA= 监管活动医学词典; NMSC=非黑素瘤皮肤癌;  RA=类风湿关节炎。

a其他均为 ≤2 个病例的高级组术语,包括造血肿瘤(不包括白血病和淋巴瘤);恶性和未特指的肝胆肿瘤;白血病;T 细胞非霍奇金淋巴瘤;未特指组织的非霍奇金淋巴瘤;恶性和未特指的杂项和部位未指明的肿瘤;肿瘤相关疾病;未分类在他处、恶性和未特指的神经系统肿瘤;未编码;眼部肿瘤;和未特指的恶性软组织肿瘤。

按巴瑞替尼剂量划分的不包括非黑色素瘤皮肤癌的恶性肿瘤发生率

不包括 NMSC 的恶性肿瘤每 100 暴露患者年(PYE)的暴露调整发生率(EAIR)在以下组的患者中相似

  • 曾经接受 BARI-2-mg 组(1.16 [95% CI: 0.79-1.64]),
  • 曾经接受 BARI-4-mg 组(0.90 [95% CI: 0.74-1.09])。1

按年龄划分的不包括非黑色素瘤皮肤癌的恶性肿瘤发生率与美国普通人群的比较

考虑到研究人群的老龄化,使用来自美国癌症统计数据 SEER 17(Surveillance, Epidemiology, and End Results 17)以及 2013–2017 年美国人群癌症发生率数据按年龄分组,标准化发病率(SIR)的计算方式为观察到的不包括 NMSC 的恶性肿瘤数量与预期数量的比率。8,10

All-BARI-RA 数据集中基于 SEER17 数据按每个 5 岁年龄段划分的、不包括 NMSC 的恶性肿瘤事件详见 All-BARI-RA 数据集中基于 SEER17 数据按每个 5 岁年龄段划分的、不包括非黑色素瘤皮肤癌的恶性肿瘤情况

总体而言,巴瑞替尼的 SIR 为 1.07 (95% CI: 0.90, 1.26),表明在临床 RA 研究中观察到的恶性肿瘤发生率与控制年龄后的美国普通人群的发生率相似。10

All-BARI-RA 数据集中基于 SEER17 数据按每个 5 岁年龄段划分的、不包括非黑色素瘤皮肤癌的恶性肿瘤情况10

图 2 描述:按照每个 5 岁年龄段划分的,在 All-BARI-RA 数据集中观察到的不包括非黑色素瘤皮肤癌的恶性肿瘤情况,以及根据美国人群数据库(Surveillance, Epidemiology, and End Results 17 或 SEER17)预期的不包括非黑色素瘤皮肤癌的恶性肿瘤情况。

缩略词: BARI=巴瑞替尼;NMSC = 非黑色素瘤皮肤癌; RA=类风湿关节炎;SEER = Surveillance, Epidemiology, and End Results。

注:在 All-BARI-RA 中,年龄组分类基于巴瑞替尼治疗或随访开始和结束时的平均年龄。

其他比较数据集分析

每个综合数据集以及单独的比较研究中不包括 NMSC 的恶性肿瘤的 IR 和 95% CI 详见 类风湿关节炎临床研究中不包括非黑色素瘤皮肤癌的恶性肿瘤分析数据集的发生率

由于这些比较研究中的暴露和随访期有限以及大多数恶性肿瘤的潜伏期较长,因此提供的数据与研究治疗的因果关系的信息有限。1

类风湿关节炎临床研究中不包括非黑色素瘤皮肤癌的恶性肿瘤分析数据集的发生率1,9,11

缩略词: ADA=阿达木单抗;BARI = 巴瑞替尼; DMARD=改善病情抗风湿药;IR = 应答不足者; Mono=单药治疗;MTX = 甲氨蝶呤; PBO=安慰剂; pts=患者;PYE = 暴露患者年; RA=类风湿关节炎。

综合安全性数据集描述

类风湿关节炎临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集1,9,10,12 

分析集

描述a

7 项安慰剂对照研究数据集

BARI 4 mg 与安慰剂比较

包括来自 3 项 2 期和 4 项 3 期研究的 RA 患者,他们被随机分配到

  • BARI 4 mg ( N=1142 [暴露 24 周: PYE=471.8, 中位暴露时间 =169 天, 最大暴露时间 =211 天]),或
  • 安慰剂 ( N=1215 [暴露 24 周: PYE=450.8, 中位暴露时间 =166 天, 最大暴露时间 =235 天])。

安慰剂组患者可能一直在接受

  • 背景 MTX,或
  • 在一些研究中,其他传统 DMARD 治疗。

评估时间段包括

  • 2 期研究中为期 12 周的安慰剂对照期间
  • 3 期研究中任何补救治疗机会之前 16 周的分配治疗期,以及
  • 3 期研究中 24 周的分配治疗期或直至补救治疗前。

BARI 2 mg 分析集

BARI 2 mg 数据来自 4 项研究,其中 BARI 2 mg( N=479,[暴露 24 周: PYE=185.8,中位暴露时间 = 168 天,最大暴露时间 = 197 天])和 BARI 4 mg 都均为随机分配。

4 项研究扩展数据集

BARI 4 mg 与 BARI 2 mg 的比较,包括扩展期评估

包括来自 2 项 2 期和 2 项 3 期研究的 RA 患者以及 3 期扩展研究中这些患者的进一步暴露,这些患者被随机分配至

  • BARI 4 mg( N=479, PYE=781.1, 中位暴露时间 =342 天, 最大暴露时间 =3085 天), 或
  • BARI 2 mg( N=479, PYE=774.9, 中位暴露时间 =257 天, 最大暴露时间 =2370 天)。

除另作说明外,评估时间段包括随机分组直至最后一次可用观察结果,包含截至 2019 年 9 月 01 日的扩展数据。

All BARI RA 数据集

无组间对比

包括来自 1 项 1b 期、3 项 2 期、5 项 3 期研究和 1 项 3 期扩展研究的 RA 患者 ( N=3770,PYE=14,744 PY 暴露于 BARI 和 15,114 PY 总体观察(包括 BARI 使用时间和随访时间),中位暴露 =4.6 年, 最大暴露 =9.3 年),他们接受了不同剂量的 BARI 治疗,包括

  • BARI 4 mg ( n=3401, PYE=11,872)
  • BARI 2 mg ( n=1077, PYE=2678),和
  • 未在验证性研究中评估的剂量。

在研究期间,患者必须已接受了至少 1 个剂量的 BARI,且可能接受了不同的剂量。

除另作说明外,评估时间段为所有暴露时间点,包括研究药物补救治疗或改变后。

缩略词: BARI=巴瑞替尼; DMARD=改善病情抗风湿药; MTX=甲氨蝶呤; PYE=暴露患者年; RA=类风湿关节炎。

a肾功能不全的患者如果被随机分配至 BARI 4-mg 组中,则接受 2-mg 剂量治疗,但仍在 BARI 4-mg 组中进行分析。

上次审阅日期:2021年10月8日

参考文献

1Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2Carfagna M, Cannady E, Ryan T, et al. Carcinogenicity assessment of baricitinib in Tg.rasH2 mice and Sprague-Dawley (Crl:CD) rats. Regul Toxicol Pharmacol. 2018;92:458-471. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29203403

3Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell. 2010;140(6):883-899. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2010.01.025

4Sansone P, Bromberg J. Environment, inflammation, and cancer. Curr Opin Genet Dev. 2011;21(1):80-85. http://dx.doi.org/10.1016/j.gde.2010.11.001

5Franks AL, Slansky JE. Multiple associations between a broad spectrum of autoimmune diseases, chronic inflammatory diseases and cancer. Anticancer Res. 2012;32(4):1119-1136. http://ar.iiarjournals.org/content/32/4/1119.long

6Ekström K, Hjalgrim H, Brandt L, et al. Risk of malignant lymphomas in patients with rheumatoid arthritis and in their first-degree relatives. Arthritis Rheumatol. 2003;48(4):963-970. http://dx.doi.org/10.1002/art.10939

7Chen YJ, Chang YT, Wang CB, Wu CY. The risk of cancer in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study in Taiwan. Arthritis Rheumatol. 2011;63(2):352-358. http://dx.doi.org/10.1002/art.30134

8Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2018. National Cancer Institute, Bethesda, MD. April 2021. https://seer.cancer.gov/csr/1975_2018/

9Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

10Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. Published online October 27, 2021. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276

11Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.

12Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. European League Against Rheumatism abstract FRI0123. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

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