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艾乐明®(巴瑞替尼片)

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巴瑞替尼片类风湿关节炎临床研究中的带状疱疹发生率有多少?
本文旨在提供关于巴瑞替尼片类风湿关节炎临床研究中的带状疱疹发生率的相关信息,仅供医疗卫生专业人士参考。

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巴瑞替尼与带状疱疹相关的安全性特征

巴瑞替尼(BARI)临床研究中报告了病毒再激活,包括疱疹病毒再激活的发生。如果患者发生了带状疱疹(HZ)感染,则应该暂时停止 BARI 治疗,直至症状痊愈。1

巴瑞替尼类风湿关节炎临床研究中的带状疱疹发生率

在 BARI 安全数据库中使用 HZ 首选术语群来识别 HZ 病例。2 

发生率(IR)按每 100 暴露患者年(PYE)时间内发生一次事件的患者人数计算,且在事件发生时对暴露数据进行删失处理。3 

暴露调整发生率(EAIR)按每 100 PYE 时间内发生一次事件的患者人数计算,且在事件发生时未对暴露数据进行删失处理。3

数据集描述

分析时使用了综合安全性数据集,包括

  • 7 项安慰剂对照研究数据集,比较了 24 周内 BARI 4 mg 或 2 mg 与安慰剂相比的安全性
  • 4 项研究扩展数据集,比较了 BARI 4 mg 与 2 mg 相比的安全性,包括长期扩展数据
  • All-BARI-RA 数据集,此为最大的数据集,包括来自 9 项随机研究和 1 项长期扩展研究的 3770 名接受任何剂量 BARI 的类风湿关节炎(RA)患者。3,4

每个数据集的更多详细信息详见 类风湿关节炎临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集 

7 项安慰剂对照研究数据集

7 项研究数据集中报告的带状疱疹是 HZ 术语群中唯一的首选术语。1

在 24 周的分配治疗或直至补救治疗期间,BARI 4-mg 组(4.4)的 HZ IR 在统计学上显著高于安慰剂组(1.1; p<0.05), 并且在数值上高于 BARI 2-mg 组(3.1)。4

All-BARI-RA 数据集

All-BARI-RA 数据集中,422 名接受 BARI 治疗的患者报告了 HZ 病例,其 IR 为 3.0 每 100 患者年风险事件(PYR)。 3

HZ 的 IR 在亚洲最高,每 100 PYR 的 IR 为 5.2。 HZ 的发生率特别在来自日本、台湾和韩国的患者中最高。3,5

在报告的 422 例 HZ 病例中,大多数

  • 严重程度为轻度(39.8%)或中度(54.5%)
  • 主要发生在老年患者中(≥50 岁的患者中占 75.6%)
  • 发生在既往没有发作过的患者中(96.0%),以及
  • 恢复(91%)。3

其他信息详见 All-BARI-RA 数据集中根据患者特征的带状疱疹情况

All-BARI-RA 数据集中根据患者特征的带状疱疹情况1

 

All BARI RA
N=3770

n (%)

有 HZ 的患者
n=422

没有 HZ 的患者 
n=3348

IR 每 100 PY (95% CI)
PYE

年龄

<50

103 (24.4)

1273 (38.0)

1.88 (1.54, 2.28)
5467.37

≥50

319 (75.6)

2075 (62.0)

3.66 (3.27, 4.09)
8707.70

性别类别

男性

89 (21.1)

698 (20.8)

2.87 (2.31, 3.54)
3096.38

女性

333 (78.9)

2650 (79.2)

3.01 (2.69, 3.35)
11,078.69

区域

US + 加拿大

89 (21.1)

751 (22.4)

3.70 (2.97, 4.55)
2405.14

亚洲(包括日本)

169 (40.0)

790 (23.6)

5.17 (4.42, 6.01)
3271.25

中美洲

68 (16.1)

692 (20.7)

1.95 (1.51, 2.47)
3495.59

EU

67 (15.9)

716 (21.4)

1.99 (1.54, 2.53)
3365.67

世界其他地区

29 (6.9)

399 (11.9)

1.77 (1.19, 2.54)
1637.41

基线时的皮质类固醇剂量

0 mg/day

198 (46.9)

1661 (49.6)

2.91 (2.52, 3.34)
6809.55

0.1-4.9 mg/day

56 (13.3)

287 (8.6)

4.44 (3.36, 5.77)
1260.74

≥5 mg/day

168 (39.8)

1400 (41.8)

2.75 (2.35, 3.20)
6104.78

基线淋巴细胞类别

≥1 (109/L)

375 (88.9)

3072 (91.8)

2.86 (2.58, 3.16)
13,120.08

<1 (109/L)

47 (11.1)

276 (8.2)

4.46 (3.27, 5.92)
1054.99

甲氨蝶呤使用情况

81 (19.2)

710 (21.2)

2.69 (2.14, 3.35)
3008.57

341 (80.8)

2638 (78.8)

3.05 (2.74, 3.40)
11,166.50

糖尿病

387 (91.7)

3047 (91.0)

2.98 (2.69, 3.29)
12,991.94

35 (8.3)

301 (9.0)

2.96 (2.06, 4.11)
1183.13

吸烟(当前)

348 (82.5)

2819 (84.2)

2.99 (2.69, 3.32)
11,627.01

74 (17.5)

529 (15.8)

2.90 (2.28, 3.65)
2548.06

治疗线类别

传统 DMARD - 应答不充分

302 (71.6)

2438 (72.8)

2.99 (2.66, 3.34)
10,111.58

未接受过 DMARD 

54 (12.8)

482 (14.4)

2.42 (1.82, 3.16)
2230.69

生物制剂 DMARD - 应答不充分

66 (15.6)

428 (12.8)

3.60 (2.79, 4.58)
1832.81

既往是否患带状疱疹

405 (96.0)

3286 (98.1)

2.92 (2.64, 3.21)
13,891.15

17 (4.0)

62 (1.9)

5.99 (3.49, 9.59)
283.92

既往是否接种疫苗(带状疱疹)

407 (96.4)

3232 (96.5)

2.99 (2.71, 3.30)
13,605.54

15 (3.6)a

116 (3.5)

2.63 (1.47, 4.34)
569.53

甲氨蝶呤平均每周剂量类别

≤10 mg

104 (24.6)

781 (23.3)

3.35 (2.74, 4.06)
3102.15

>10 mg

237 (56.2)

1857 (55.5)

2.94 (2.58, 3.34)
8064.35

缩略词: BARI=巴瑞替尼; DMARD=改善病情抗风湿药; HZ=带状疱疹; IR=发生率; PY=患者年; PYE=暴露患者年; RA=类风湿关节炎。

a63 名患者中有 6 名(9.5%)在随机分组前 6 周内接受了免疫接种,62 名患者中有 9 名(14.5%)在随机分组前 >6 周接受了免疫接种。

有以下 15 例合并 HZ 的病例

  • 10 例眼科(2 例为严重不良事件 [SAE])
  • 1 例 HZ 脑膜炎,也是 SAE,以及
  • 4 例麻痹。3

有 42 例多发性皮肤 HZ,其中 18 例为播散性。3

BARI 2-mg 组患者的 HZ 每 100 PYE 的 EAIR 低于 BARI 4-mg 组,详见 All-BARI-RA 分析集中巴瑞替尼 2-mg 和巴瑞替尼 4-mg 亚组中带状疱疹的暴露调整发生率

All-BARI-RA 分析集中巴瑞替尼 2-mg 和巴瑞替尼 4-mg 亚组中带状疱疹的暴露调整发生率1

 

曾经接受 BARI-2-mg
N=1077
n (%)
[EAIR]

曾经接受 BARI-4-mg
N=3401
n (%)
[EAIR]

总体
N=3770
n (%)
[EAIR]

带状疱疹

64 (5.9)
[2.39]

345 (10.1)
[2.91]

422 (11.2)
[2.79]

缩略词: BARI=巴瑞替尼; EAIR=暴露调整发生率。

首次出现 HZ 事件的中位时间为 >1.5 年。 HZ 的发生率随时间推移保持稳定(详见All-BARI-RA 数据集中按报告时间段划分的带状疱疹发生率)。3,6

All-BARI-RA 数据集中按报告时间段划分的带状疱疹发生率3

缩略词: PYE=暴露患者年。

不同免疫状态的发生率

有关 HZ 免疫状态的详细信息,请参见 All-BARI-RA 数据集中根据患者特征的带状疱疹情况

没有关于 BARI 与非活 HZ 疫苗(例如 Shingrix,欣安立适)一起使用的信息,原因如下:

  • 在 3 期 RA 研究时,无法获取非活 HZ 疫苗,且
  • 没有进行过非活疫苗的额外研究。

附录

类风湿关节炎临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集1,3,4,7 

分析集

描述a

7 项安慰剂对照研究数据集

BARI 4 mg 与安慰剂比较

包括来自 3 项 2 期和 4 项 3 期研究的 RA 患者,他们被随机分配到

  • BARI 4 mg ( N=1142 [暴露 24 周: PYE=471.8, 中位暴露时间 =169 天, 最大暴露时间 =211 天]),或
  • 安慰剂 ( N=1215 [暴露 24 周: PYE=450.8, 中位暴露时间 =166 天, 最大暴露时间 =235 天])。

安慰剂组患者可能一直在接受

  • 背景 MTX,或
  • 在一些研究中,其他传统 DMARD 治疗。

评估时间段包括

  • 2 期研究中为期 12 周的安慰剂对照期间
  • 3 期研究中任何补救治疗机会之前 16 周的分配治疗期,以及
  • 3 期研究中 24 周的分配治疗期或直至补救治疗前。

BARI 2 mg 分析集

BARI 2 mg 数据来自 4 项研究,其中 BARI 2 mg( N=479,[暴露 24 周: PYE=185.8,中位暴露时间 = 168 天,最大暴露时间 = 197 天])和 BARI 4 mg 都均为随机分配。

4 项研究扩展数据集

BARI 4 mg 与 BARI 2 mg 的比较,包括扩展期评估

包括来自 2 项 2 期和 2 项 3 期研究的 RA 患者以及 3 期扩展研究中这些患者的进一步暴露,这些患者被随机分配至

  • BARI 4 mg( N=479, PYE=781.1, 中位暴露时间 =342 天, 最大暴露时间 =3085 天), 或
  • BARI 2 mg( N=479, PYE=774.9, 中位暴露时间 =257 天, 最大暴露时间 =2370 天)。

除另作说明外,评估时间段包括随机分组直至最后一次可用观察结果,包含截至 2019 年 9 月 01 日的扩展数据。

All BARI RA 数据集

无组间对比

包括来自 1 项 1b 期、3 项 2 期、5 项 3 期研究和 1 项 3 期扩展研究的 RA 患者 ( N=3770,PYE=14,744 PY 暴露于 BARI 和 15,114 PY 总体观察(包括 BARI 使用时间和随访时间),中位暴露 =4.6 年, 最大暴露 =9.3 年),他们接受了不同剂量的 BARI 治疗,包括

  • BARI 4 mg ( n=3401, PYE=11,872)
  • BARI 2 mg ( n=1077, PYE=2678),和
  • 未在验证性研究中评估的剂量。

在研究期间,患者必须已接受了至少 1 个剂量的 BARI,且可能接受了不同的剂量。

除另作说明外,评估时间段为所有暴露时间点,包括研究药物补救治疗或改变后。

缩略词: BARI=巴瑞替尼; DMARD=改善病情抗风湿药; MTX=甲氨蝶呤; PYE=暴露患者年; RA=类风湿关节炎。

a肾功能不全的患者如果被随机分配至 BARI 4-mg 组中,则接受 2-mg 剂量治疗,但仍在 BARI 4-mg 组中进行分析。

上次审阅日期:2021年10月29日

参考文献

1Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, et al. Infections in baricitinib clinical trials for patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2020;79:1290-1297. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-216852

3Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276

4Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

5Chen YH, Chen YM, Smolen J, et al. Incidence rate and characterization of herpes zoster in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis: an update from baricitinib clinical studies. Ann Rheum Dis. 2019;78(2):755. European League Against Rheumatism abstract FRI0164. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-eular.1130.

6Chen YH, Chen YM, Smolen J, et al. Incidence rate and characterization of herpes zoster in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis: an update from baricitinib clinical studies. Poster presented at: European League Against Rheumatism (EULAR) Annual Meeting; June 12-15, 2019; Madrid, Spain.

7Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. European League Against Rheumatism abstract FRI0123. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

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