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唯择®(阿贝西利片)
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阿贝西利与氟维司群联用显示出疗效,阿贝西利组的无进展生存期为 16.9 个月,而安慰剂组为 9.3 个月。
阿贝西利与氟维司群联合使用
MONARCH 2 是一项评估阿贝西利或安慰剂联合氟维司群治疗经ET治疗后疾病进展的激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌(ABC)女性患者的随机、双盲、安慰剂对照 3 期试验。疾病进展包括:
- 在接受新辅助或辅助内分泌治疗(ET)时
- 辅助ET治疗后少于或等于12个月,或
- 在接受ET治疗ABC时。 1
主要终点是研究者评估的无进展生存期(PFS),主要次要终点包括客观缓解率(ORR),缓解持续时间(DoR),总生存期(OS),临床获益率(CBR)和安全性。 1
患者和方法
患者按 2:1 随机分到阿贝西利联合氟维司群或安慰剂联合氟维司群。
- 阿贝西利按每日口服 150 mg 两次,连续给药。
- 肌肉注射氟维司群 500 mg,给药时间为
- 第一个周期的第 1 天和第 15 天,以及
- 后续周期的第 1 天(每 28 天) 1
研究开始时,阿贝西利组的患者接受 200 mg 每日两次。在审查安全性数据和减量率后,将研究方案修改为针对新患者减少初始剂量到150 mg,且所有接受 200 mg 的患者剂量必须降至 150 mg。 1
患者持续治疗直至出现疾病进展、死亡或退出研究。患者按转移灶(内脏、仅骨骼相比于其他部位)和ET耐药性(原发性耐药相比于继发性耐药)进行分层。 1
有效性结果
截至 2022 年 3 月 18 日,阿贝西利组中有 11% 的患者仍在接受研究药物治疗,而安慰剂组中这一比例为 2%。在大约 440 个 OS 事件中对 MONARCH 2 意向治疗 (ITT) 人群进行了预先指定的最终 OS 分析。这被认为是事后分析,因为之前在期中分析中达到了统计显著性2在2019 年(HR=0.757;95% CI:0.606-0.945;p=.01)。如图 1所示,中位随访时间为 6.5 年(约 80 个月),在最终分析中观察到持续的 OS 获益。 3
图 1. MONARCH 2 ITT人群中最终OS3
图 1 说明:在 MONARCH 2 试验的预定最终分析中,中位随访时间为 6.5 年,阿贝西利联合氟维司群组的中位总生存期为 45.8 个月,而安慰剂联合氟维司群组为 37.25 个月,导致风险比为 0.784,95% 置信区间为 0.644 至 0.955,标称 p 值为 0.0157。 阿贝西利组和对照组的估计 5 年总生存率分别为 41.2% 和 29.2%。
缩略词: HR = 风险比; ITT = 意向治疗; No. = 数字; OS = 总生存率。
如图 2所示,在最终分析中观察到持久的 PFS 获益。3 既往在 2017 年的最终 PFS 分析中证明了 PFS 的统计学显著获益(HR=0.553;95% CI:0.449-0.681;p<.001)。1
图 2. MONARCH 2 ITT人群最终PFS3
图 2 说明:在 MONARCH 2 试验的预定最终分析中,中位随访时间为 6.5 年,阿贝西利联合氟维司群组的中位无进展生存期为 16.9 个月,而安慰剂联合氟维司群组为 9.3 个月,结果风险比为 0.539,95% 置信区间为 0.449 至 0.647,标称 p 值 <.000001。在阿贝西利组和对照组中,5 年时保持无进展的患者估计率分别为 21.5% 和 5.0%。
缩略词: HR = 风险比; ITT = 意向治疗; No. = 数字; PFS = 无进展生存期。
既往分析的其他有效性结果列于表 1
表 1. MONARCH 2中研究者评估的客观缓解 ITT 分析 1
| 阿贝西利 + 氟维司群 | 安慰剂 + 氟维司群 |
---|---|---|
ITT人群的客观缓解 | N=446 | N=223 |
客观缓解率, % | 35.2 | 16.1 |
完全缓解率, % | 3.1 | 0.4 |
临床获益率, % | 72.2 | 56.1 |
患有可测量疾病的患者的客观缓解 | N=318 | N=164 |
客观缓解率, % | 48.1 | 21.3 |
完全缓解率, % | 3.5 | 0 |
临床获益率, % | 73.3 | 51.8 |
缩略词: ITT = 意向治疗。
阿贝西利组中 ITT 人群的疾病控制率(完全反应 + 部分反应 + 疾病稳定)为 83.0%,而安慰剂组为 75.8% (p = .025)。还对肿瘤大小随时间的变化进行了探索性分析。在 12 个治疗周期后,阿贝西利 组肿瘤大小的平均变化为 -62.5%,而安慰剂组为 -32.8%。1 阿贝西利的中位 DoR 为 22.8 个月,而安慰剂组为 13.9 个月。4
在所有分析的患者亚组中,阿贝西利联合氟维司群均展现出PFS改善,详见 图 3和图 4。1,5,6
图 3. 各亚组无进展生存 (1 of 2)1
图 3 说明:在氟维司群中加入阿贝西利改善了所有亚组的无进展生存期。
缩略词:ET = 内分泌治疗; HR = 风险比; PgR = 孕激素受体。
备注:HR 是针对阿贝西利与安慰剂; HR 用菱形表示,与患者亚组大小成正比; HRs 是未分层的,除了整体是按转移部位和 ET 抗性分层的;相互作用 p 值来自具有 arm、子组变量和 arm x 子组相互作用项的模型。
图 4. 各亚组无进展生存 (2 of 2)1
图 4 说明:在氟维司群中加入阿贝西利改善了所有患者亚组的无进展生存期。
缩略词:ECOG PS = 东部合作肿瘤组体能状态; HR = 风险比。
备注:HR 是针对阿贝西利与安慰剂; HR 用菱形表示,与患者亚组大小成正比; HRs 是未分层的,除了整体是按转移部位和 ET 抗性分层的;相互作用 p 值来自具有 arm、子组变量和 arm x 子组相互作用项的模型。
虽然在 MONARCH 2 和 MONARCH 3 的亚组患者分析中,无论预后如何,所有亚组均从ET联合阿贝西利治疗而获益,但在患肝脏转移、孕激素受体阴性肿瘤以及高级别肿瘤的预后较差亚组中,观察到阿贝西利 具有可观获益(特征为 PFS [风险比 = 0.4-0.5] 和 ORR [>30%] 的大幅提升)。 6
如图 5所示,各亚组的 OS 获益总体上是一致的,在预后较差的患者中观察到的效应量在数值上更大。3
图 5. 关键亚组的总生存期3
图 5 说明:有利于阿贝西利组的总体生存获益在各个亚组中通常是一致的,在预后较差的患者中观察到的效应量在数值上更大。
缩略词:ECOG = 东部肿瘤合作组; HR = 风险比; PS = 性能状态。
安全性
据报道,阿贝西利组 9% 的患者因不良事件而停药,而安慰剂组为 3%。 4在 阿贝西利组中,43% 的患者因任何级别的不良反应而降低剂量。1
MONARCH2 不良事件见 表 2 。在阿贝西利组和安慰剂组中,分别有22%和11%的患者报告严重不良事件。 1
表 2. MONARCH 2在安全人群中的不良事件(阿贝西利+氟维司群,n=441;安慰剂+氟维司群,n=223)4,7
阿贝西利组报告的所有级别不良反应 (≥20%) 均高于安慰剂组 ≥2% | ≥5%的患者报告了3级或4级不良事件 |
|
|
最终分析(中位随访,约 80 个月)报告的安全性结果与之前的分析一致,并为长期使用阿贝西利的安全性提供了保证。3
腹泻
在阿贝西利组中13%患者发生 3级腹泻,而在安慰剂组 <1% 患者发生。任一组中无4级腹泻发生。 4 腹泻通常在首个治疗周期(中位发作时间为 6 天)出现,且可通过剂量调整和止泻药物进行有效控制。 1
中性粒细胞减少
在阿贝西利 组中27%患者发生 3/4级中性粒细胞减少症,而在安慰剂组 2% 患者发生。阿贝西利组报告6例发热性中性粒细胞减少。在这些患者中,有 1 例患者的不良反应事件编码不正确,1 例患者在化疗后出现发热性嗜中性粒细胞减少症。发热性嗜中性粒细胞减少症与严重感染无关。 1
结论
与安慰剂联用氟维司群相比,每日两次 阿贝西利 150 mg 联合氟维司群,连续服用,显著改善了 PFS、OS和 ORR 并且耐受性普遍良好。对于在接受ET治疗期间疾病进展的 HR+、HER2- 晚期乳腺癌患者,阿贝西利联合氟维司群是一种有效的治疗方法。1-3
上次审阅日期:2023年3月16日
参考文献
1. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585
2. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor–positive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy—MONARCH 2: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):116-124. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.4782
3. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. Final overall survival analysis of MONARCH 2: a phase 3 trial of abemaciclib plus fulvestrant in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer. Poster presented at: 45th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 6-10, 2022; San Antonio, TX. Accessed November 22, 2022. https://www.sabcs.org/Portals/SABCS2016/2022%20SABCS/Thursday%20PM.pdf?ver=2022-11-21-163803-940
4. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
5. Grischke EM, Neven P, Lin Y, et al. Abemaciclib with fulvestrant in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer (ABC) that exhibited primary or secondary resistance to prior endocrine therapy (ET). Ann Oncol. 2018;29(suppl 8):viii106. European Society for Medical Oncology abstract 329P. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy272.319
6. Di Leo A, O'Shaughnessy J, Sledge GW Jr, et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4(1):41. http://dx.doi.org/10.1038/s41523-018-0094-2
7. Verzenio [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2023.
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