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唯择®(阿贝西利片)

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有哪些关于阿贝西利与氟维司群联合用于晚期乳腺癌(MONARCH 2)的信息?
本文旨在提供关于阿贝西利片与氟维司群联合治疗晚期乳腺癌的相关信息,仅供医疗卫生专业人士参考。

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阿贝西利与氟维司群联用显示出疗效,阿贝西利组的无进展生存期为 16.9 个月,而安慰剂组为 9.3 个月。

阿贝西利与氟维司群联合使用 

MONARCH 2 是一项评估阿贝西利或安慰剂联合氟维司群治疗经ET治疗后疾病进展的激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌(ABC)女性患者的随机、双盲、安慰剂对照 3 期试验。疾病进展包括:

  • 在接受新辅助或辅助内分泌治疗(ET)时
  • 辅助ET治疗后少于或等于12个月,或
  • 在接受ET治疗ABC时。 1

主要终点是研究者评估的无进展生存期(PFS),主要次要终点包括客观缓解率(ORR),缓解持续时间(DoR),总生存期(OS),临床获益率(CBR)和安全性。 1

患者和方法

患者按 2:1 随机分到阿贝西利联合氟维司群或安慰剂联合氟维司群。

  • 阿贝西利按每日口服 150 mg 两次,连续给药。
  • 肌肉注射氟维司群 500 mg,给药时间为
    • 第一个周期的第 1 天和第 15 天,以及
    • 后续周期的第 1 天(每 28 天) 1

研究开始时,阿贝西利组的患者接受 200 mg 每日两次。在审查安全性数据和减量率后,将研究方案修改为针对新患者减少初始剂量到150 mg,且所有接受 200 mg 的患者剂量必须降至 150 mg。 1

患者持续治疗直至出现疾病进展、死亡或退出研究。患者按转移灶(内脏、仅骨骼相比于其他部位)和ET耐药性(原发性耐药相比于继发性耐药)进行分层。 1

有效性结果

截至 2022 年 3 月 18 日,阿贝西利组中有 11% 的患者仍在接受研究药物治疗,而安慰剂组中这一比例为 2%。在大约 440 个 OS 事件中对 MONARCH 2 意向治疗 (ITT) 人群进行了预先指定的最终 OS 分析。这被认为是事后分析,因为之前在期中分析中达到了统计显著性2在2019 年( HR=0.757;95% CI:0.606-0.945; p=.01)。如MONARCH 2 ITT人群中最终OS所示,中位随访时间为 6.5 年(约 80 个月),在最终分析中观察到持续的 OS 获益。 3

MONARCH 2 ITT人群中最终OS3

图 1 说明:在 MONARCH 2 试验的预定最终分析中,中位随访时间为 6.5 年,阿贝西利联合氟维司群组的中位总生存期为 45.8 个月,而安慰剂联合氟维司群组为 37.25 个月,导致风险比为 0.784,95% 置信区间为 0.644 至 0.955,标称 p 值为 0.0157。 阿贝西利组和对照组的估计 5 年总生存率分别为 41.2% 和 29.2%。 
缩略词: HR=风险比; ITT=意向治疗; No. = 数字; OS=总生存率。

MONARCH 2 ITT人群最终PFS所示,在最终分析中观察到持久的 PFS 获益。3 既往在 2017 年的最终 PFS 分析中证明了 PFS 的统计学显著获益( HR=0.553;95% CI:0.449-0.681;p<.001)。1

MONARCH 2 ITT人群最终PFS3

图 2 说明:在 MONARCH 2 试验的预定最终分析中,中位随访时间为 6.5 年,阿贝西利联合氟维司群组的中位无进展生存期为 16.9 个月,而安慰剂联合氟维司群组为 9.3 个月,结果风险比为 0.539,95% 置信区间为 0.449 至 0.647,标称 p 值 <.000001。在阿贝西利组和对照组中,5 年时保持无进展的患者估计率分别为 21.5% 和 5.0%。 
缩略词: HR=风险比; ITT=意向治疗; No. = 数字; PFS=无进展生存期。

既往分析的其他有效性结果列于MONARCH 2中研究者评估的客观缓解 ITT 分析

MONARCH 2中研究者评估的客观缓解 ITT 分析 1

 

阿贝西利 + 氟维司群

安慰剂 + 氟维司群

ITT人群的客观缓解

N=446

N=223

客观缓解率, %

35.2

16.1

完全缓解率, %

3.1

0.4

临床获益率, %

72.2

56.1

患有可测量疾病的患者的客观缓解

N=318

N=164

客观缓解率, %

48.1

21.3

完全缓解率, %

3.5

0

临床获益率, %

73.3

51.8

缩略词: ITT=意向治疗。

阿贝西利组中 ITT 人群的疾病控制率(完全反应 + 部分反应 + 疾病稳定)为 83.0%,而安慰剂组为 75.8% ( p=.025)。还对肿瘤大小随时间的变化进行了探索性分析。在 12 个治疗周期后,阿贝西利 组肿瘤大小的平均变化为 -62.5%,而安慰剂组为 -32.8%。1 阿贝西利的中位 DoR 为 22.8 个月,而安慰剂组为 13.9 个月。4

在所有分析的患者亚组中,阿贝西利联合氟维司群均展现出PFS改善,详见 各亚组无进展生存 (1 of 2)各亚组无进展生存 (2 of 2)1,5,6

各亚组无进展生存 (1 of 2)1

图 3 说明:在氟维司群中加入阿贝西利改善了所有亚组的无进展生存期。

缩略词: ET=内分泌治疗; HR=风险比; PgR=孕激素受体。

备注:HR 是针对阿贝西利与安慰剂; HR 用菱形表示,与患者亚组大小成正比; HRs 是未分层的,除了整体是按转移部位和 ET 抗性分层的;相互作用 p 值来自具有 arm、子组变量和 arm x 子组相互作用项的模型。

各亚组无进展生存 (2 of 2)1

图 4 说明:在氟维司群中加入阿贝西利改善了所有患者亚组的无进展生存期。

缩略词:ECOG PS=东部合作肿瘤组体能状态; HR=风险比。

备注:HR 是针对阿贝西利与安慰剂; HR 用菱形表示,与患者亚组大小成正比; HRs 是未分层的,除了整体是按转移部位和 ET 抗性分层的;相互作用 p 值来自具有 arm、子组变量和 arm x 子组相互作用项的模型。

虽然在 MONARCH 2 和 MONARCH 3 的亚组患者分析中,无论预后如何,所有亚组均从ET联合阿贝西利治疗而获益,但在患肝脏转移、孕激素受体阴性肿瘤以及高级别肿瘤的预后较差亚组中,观察到阿贝西利 具有可观获益(特征为 PFS [风险比 = 0.4-0.5] 和 ORR [>30%] 的大幅提升)。 6

关键亚组的总生存期所示,各亚组的 OS 获益总体上是一致的,在预后较差的患者中观察到的效应量在数值上更大。3

关键亚组的总生存期3

图 5 说明:有利于阿贝西利组的总体生存获益在各个亚组中通常是一致的,在预后较差的患者中观察到的效应量在数值上更大。

缩略词: ECOG=东部肿瘤合作组; HR=风险比; PS=性能状态。

安全性

据报道,阿贝西利组 9% 的患者因不良事件而停药,而安慰剂组为 3%。 4在 阿贝西利组中,43% 的患者因任何级别的不良反应而降低剂量。1

MONARCH2 不良事件见 MONARCH 2在安全人群中的不良事件(阿贝西利+氟维司群, n=441;安慰剂+氟维司群,n=223) 。在阿贝西利组和安慰剂组中,分别有22%和11%的患者报告严重不良事件。 1

MONARCH 2在安全人群中的不良事件(阿贝西利+氟维司群, n=441;安慰剂+氟维司群,n=223)4,7

阿贝西利组报告的所有级别不良反应 (≥20%) 均高于安慰剂组 ≥2%

≥5%的患者报告了3级或4级不良事件

  • 腹泻
  • 疲乏
  • 中性粒细胞减少
  • 恶心
  • 感染
  • 腹痛
  • 贫血
  • 白细胞减少
  • 食欲下降
  • 呕吐
  • 头痛
  • 中性粒细胞减少
  • 腹泻
  • 白细胞减少
  • 贫血
  • 感染

最终分析(中位随访,约 80 个月)报告的安全性结果与之前的分析一致,并为长期使用阿贝西利的安全性提供了保证。3

腹泻

在阿贝西利组中13%患者发生 3级腹泻,而在安慰剂组 <1% 患者发生。任一组中无4级腹泻发生。 4 腹泻通常在首个治疗周期(中位发作时间为 6 天)出现,且可通过剂量调整和止泻药物进行有效控制。 1

中性粒细胞减少

在阿贝西利 组中27%患者发生 3/4级中性粒细胞减少症,而在安慰剂组 2% 患者发生。阿贝西利组报告6例发热性中性粒细胞减少。在这些患者中,有 1 例患者的不良反应事件编码不正确,1 例患者在化疗后出现发热性嗜中性粒细胞减少症。发热性嗜中性粒细胞减少症与严重感染无关。 1

结论

与安慰剂联用氟维司群相比,每日两次 阿贝西利 150 mg 联合氟维司群,连续服用,显著改善了 PFS、OS和 ORR 并且耐受性普遍良好。对于在接受ET治疗期间疾病进展的 HR+、HER2- 晚期乳腺癌患者,阿贝西利联合氟维司群是一种有效的治疗方法。1-3 

上次审阅日期:2023年3月16日

参考文献

1Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585

2Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor–positive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy—MONARCH 2: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):116-124. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.4782

3Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. Final overall survival analysis of MONARCH 2: a phase 3 trial of abemaciclib plus fulvestrant in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer. Poster presented at: 45th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 6-10, 2022; San Antonio, TX. Accessed November 22, 2022. https://www.sabcs.org/Portals/SABCS2016/2022%20SABCS/Thursday%20PM.pdf? ver=2022-11-21-163803-940

4Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

5Grischke EM, Neven P, Lin Y, et al. Abemaciclib with fulvestrant in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer (ABC) that exhibited primary or secondary resistance to prior endocrine therapy (ET). Ann Oncol. 2018;29(suppl 8):viii106. European Society for Medical Oncology abstract 329P. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy272.319

6Di Leo A, O'Shaughnessy J, Sledge GW Jr, et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4(1):41. http://dx.doi.org/10.1038/s41523-018-0094-2

7Verzenio [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2023.

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