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有效性结果

截至2022年3月18日，阿贝西利组仍有11%的患者接受研究药物治疗，而安慰剂组仅为2%。MONARCH 2 ITT人群的预设最终总生存期（OS）分析在约440例OS事件发生时进行。由于期中分析已达到统计学意义，因此该分析被视为事后分析。¹ 2019 年（HR=0.757；95% CI：0.606-0.945；p=.01）。如图 1所示，经过 6.5 年（约 80 个月）的中位随访，最终分析显示 OS 获益持续存在。²

图 1. MONARCH 2 在 ITT 人群中的最终OS²

图片描述: 在 MONARCH 2 试验的预设最终分析中，中位随访时间为 6.5 年，阿贝西利联合氟维司群组的中位总生存期为 45.8 个月，而安慰剂联合氟维司群组为 37.25 个月，风险比为 0.784，95% 置信区间为 0.644 至 0.955，名义 p 值为 0.0157。阿贝西利组和对照组的 5 年总生存率估计分别为 41.2% 和 29.2%。
缩略词: HR = 风险比；ITT = 意向治疗；No. = 数量；OS = 总生存期。

如图 2所示，在最终分析中观察到了持续的 PFS 获益。² 此前在 2017 年的最终 PFS 分析中已证实 PFS 具有统计学意义上的显著获益（HR=0.553；95% CI：0.449-0.681；p<.001）。³

图 2. MONARCH 2 在ITT人群中的最终PFS²

图片描述: 在 MONARCH 2 试验的预设最终分析中，中位随访时间为 6.5 年，阿贝西利联合氟维司群组的中位无进展生存期为 16.9 个月，而安慰剂联合氟维司群组为 9.3 个月，风险比为 0.539，95% 置信区间为 0.449 至 0.647，名义 p 值 <.000001。阿贝西利组和对照组 5 年无进展生存率估计分别为 21.5% 和 5.0%。
缩略词: HR = 风险比；ITT = 意向治疗；No. = 数量；PFS = 无进展生存期。

既往分析的其他疗效结果也列于表 1。

表 1. MONARCH 2 中的其他疗效分析⁴

缩略词: CBR = 完全获益率；CR = 完全缓解；NA = 不适用；ORR = 总体缓解率；PR = 部分缓解；SD = 病情稳定。

^a 使用 RECIST 版本 1.1。

^b 置信区间基于正态近似。

在接受阿贝西利治疗的ITT人群中，疾病控制率（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）为83.0%，而安慰剂组为75.8%（p=0.025）。此外，还对肿瘤大小随时间的变化进行了探索性分析。经过12个疗程的治疗后，阿贝西利组肿瘤大小的平均变化为-62.5%，而安慰剂组为-32.8%。³ 阿贝西利组的中位缓解持续时间为 22.8 个月，而安慰剂组为 13.9 个月。⁵

第二次疾病进展时间（PFS2）的分析从随机分组开始，至首次后续停药后治疗或死亡（以较早者为准）结束。阿贝西利治疗组的中位PFS2为23.1个月，而安慰剂组为20.6个月（HR=0.675；95% CI：0.448-0.816；p<.001）。¹

上次审阅日期：2025年10月31日

绝经前/围绝经期女性

绝经前/围绝经期定义为年龄小于60岁，有自然月经出血，且正在接受GnRH激动剂治疗。MONARCH 2安全性研究人群中GnRH激动剂的使用情况见表 2。在114例绝经前/围绝经期女性中，阿贝西利联合氟维司群和促性腺激素释放激素激动剂显著改善了无进展生存期（PFS）（中位PFS未达到，而对照组为10.52个月；HR=0.415；95% CI：0.246-0.698）和客观缓解率（ORR）（可测量病灶患者的ORR为60.8%，而对照组为28.6%）。这些结果与意向治疗（ITT）人群的结果一致。^6,7

表 2. GnRH激动剂在MONARCH 2安全性人群中的应用⁵

缩略词: GnRH = 促性腺激素释放激素。

符合以下条件的患者可纳入本研究：因手术/自然绝经或使用促性腺激素释放激素激动剂进行卵巢抑制（至少在第一个月经周期第1天前28天开始）而处于绝经后状态。因手术/自然绝经而处于绝经后状态需满足至少一项标准，例如：

• 既往双侧卵巢切除术
• 年龄≥60岁，或
• 年龄<60岁且闭经至少12个月（未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制治疗），且促卵泡激素和雌二醇水平处于绝经后范围。¹

按绝经状态分析总生存期（OS）显示，绝经前/围绝经期（HR=0.689；95% CI：0.379-1.252）和绝经后（HR=0.773；95% CI：0.609-0.980）女性的OS结果一致。这些数据表明，HR+、HER2-晚期乳腺癌的绝经前/围绝经期患者也能从阿贝西利联合氟维司群治疗中获得显著的OS改善。¹

内分泌治疗耐药

ITT人群被分为原发性内分泌治疗抵抗（ETR）和继发性ETR两组。¹

共有 169 例患者（25.3%）患有原发性 ETR，而共有 489 例患者（73.1%）患有继发性 ETR。⁸ 阿贝西利联合氟维司群治疗原发性和继发性 ETR 患者，均显示出改善的 PFS、OS 和 ORR。^1,8 FS、ORR 和 OS 的总结如表 3所示。

表 3. 原发性和继发性 ETR 人群终点总结^1,8,9

缩略词: ETR = 内分泌治疗耐药性；ORR = 客观缓解率；PFS = 无进展生存期。

阿贝西利联合氟维司群可改善原发性和继发性ETR患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR），且安全性总体良好。尽管原发性ETR患者的预后通常较差，但阿贝西利联合氟维司群的疗效在HR+、HER2-晚期乳腺癌患者中依然存在。^1,8

主要 ETR 和次要 ETR OS 数据以图 3形式呈现。

图 3. 按内分泌治疗耐药性划分的总体生存率^1,9

图片描述: 在对内分泌治疗存在原发性耐药的患者中，阿贝西利组的中位总生存期为 38.7 个月，而安慰剂组为 31.5 个月，风险比为 0.686，95% 置信区间为 0.451 至 1.043。在对内分泌治疗存在继发性耐药的患者中，阿贝西利组的中位总生存期为 48.8 个月，而安慰剂组为 40.7 个月，风险比为 0.787，95% 置信区间为 0.606 至 1.021。
缩略词: OS = 总体生存率。
备注: 交互作用p值 = .558。

后续化疗时间

MONARCH 2 研究中，对患者接受后续化疗的时间进行了探索性分析，分析时间从随机分组到首次停药后化疗开始（对化疗开始前死亡的患者进行删失处理）。该分析显示，阿贝西利组患者的后续化疗时间（中位数为 50.2 个月）显著优于安慰剂组（中位数为 22.1 个月）（HR=0.625；95% CI：0.501-0.779；p<.001），具体结果见图 4。在氟维司群中加入阿贝西利，可以推迟后续化疗的开始时间。^1,10

与 OS 类似，在检查化疗时间时，也观察到阿贝西利联合氟维司群对肿瘤分级高、孕激素受体阴性 (PR-) 肿瘤、基线肝转移和无单纯骨转移的患者有更明显的获益。¹¹

图 4. 探索性终点：化疗时间（ITT）¹

图片描述: 阿贝西利组患者后续化疗的中位时间为 50.2 个月，而安慰剂组患者为 22.1 个月，风险比为 0.625，95% 置信区间为 0.501 至 0.779，p 值 <.001。
缩略词: ITT = 意向治疗；No. = 数量；TTC = 化疗时间。

无化疗生存期

MONARCH 2 研究中，对化疗无进展生存期 (CFS) 进行了探索性分析，分析时间从随机分组至首次停药后化疗开始或死亡。阿贝西利联合氟维司群治疗组的 CFS 较安慰剂组显著改善（25.15 个月 vs. 18.15 个月）（HR=0.674；95% CI：0.562-0.809；p<.0001），具体结果图 5。^1,2

与 OS 类似，在检查死亡 (CFS) 时，也观察到阿贝西利联合氟维司群对肿瘤分级高、PR- 肿瘤、基线肝转移和无单纯骨转移的患者有更明显的获益。²

图 5. 探索性终点：ITT人群中的无化疗生存期²

图片描述: 阿贝西利组的中位无化疗生存期为 25.15 个月，而安慰剂组为 18.15 个月，风险比为 0.674，95% 置信区间为 0.562 至 0.809，p 值 <.0001。阿贝西利组和安慰剂组 5 年时仍未接受化疗的患者比例分别为 32.4% 和 14.7%。
缩略词: HR = 风险比；ITT = 意向治疗；No. = 数量。

亚组分析

阿贝西利联合氟维司群在所有分析的患者亚组中均显示出改善的无进展生存期（PFS），结果见图 6和图 7。^3,8,12

图 6. 按患者亚组划分的无进展生存期（1/2）³

图片描述: 在氟维司群中加入阿贝西利可改善所有患者亚组的无进展生存期。
缩略词: ET = 内分泌治疗；HR = 风险比；PgR = 孕激素受体。
备注: HR 是阿贝西利与安慰剂的比较；HR 用菱形表示，并与患者亚组大小成正比；HR 未分层，但总体 HR 按转移部位和 ET 耐药性分层；交互作用 p 值来自包含组别、亚组变量和组别 x 亚组交互项的模型。

图 7. 按患者亚组划分的无进展生存期（2/2）³

图片描述：在所有患者亚组中，阿贝西利联合氟维司群治疗均改善了无进展生存期。

缩写：ECOG PS = 东部肿瘤协作组体能状态评分；HR = 风险比。 注：HR 为阿贝西利组与安慰剂组的比较；HR 以菱形表示，并与患者亚组规模成正比；除总体 HR 按转移部位和内分泌治疗耐药性分层外，其余 HR 均未分层；交互作用 p 值来自包含治疗组、亚组变量以及治疗组与亚组交互项的模型。

尽管所有亚组患者无论预后如何均从 ET 中添加阿贝西利中获益，但在 MONARCH 2 和 MONARCH 3 患者的亚组分析中，观察到 阿贝西利的显著获益（以 PFS [HRs=0.4-0.5] 和 ORR [>30%] 的大幅增加为特征），尤其是在伴有肝转移、PR- 肿瘤和高级别肿瘤的预后不良亚组中。¹²

如图 8所示, OS获益在各亚组中总体一致，预后较差的患者中观察到的效应量在数值上更大。²

图 8. 关键亚组的总体生存率²

图片描述: 总体而言，阿贝西利组的生存获益在各亚组中基本一致，预后较差的患者观察到的疗效更为显著。
缩略词: ECOG = 东部肿瘤协作组；HR = 风险比；PS = 体能状态。

MONARCH 2 研究中达到完全缓解患者的临床特征

在 MONARCH 2 临床试验中，完全缓解（根据 RECIST 1.1 版）的实现方式为：

• 接受阿贝西利联合氟维司群治疗的 446 名患者中有 14 名出现不良反应，
• 接受安慰剂加氟维司群治疗的 223 名患者中有 1 名出现不良反应。¹³

为报告MONARCH 2研究中达到完全缓解（CR）患者的临床特征，我们进行了一项事后探索性分析，重点关注与预后不良相关的参数。在MONARCH 2研究中接受阿贝西利治疗并达到CR的14例患者中，

• 3 例患者基线 ECOG PS 评分为 1 分（11 例患者 ECOG PS 评分为 0 分）
• 2 例患者PR-
• 4 例患者患有高级别肿瘤
• 10 例患者并非仅有骨转移，
• 2 例患者基线时已出现肝转移。¹³

此外，14 名患者中有 10 名在治疗开始后不到 3 个月内达到完全缓解，14 名患者中有 7 名的缓解持续时间超过 15 个月。¹³

MONARCH 2 研究中患者的预后因素

中性粒细胞与淋巴细胞比值和绝对淋巴细胞计数

中性粒细胞与淋巴细胞比值 (NLR) 和绝对淋巴细胞计数 (ALC) 是全身炎症和免疫反应的指标。两者均被认为是乳腺癌患者治疗反应的潜在预后因素。本研究进行了一项事后分析，旨在探讨基线 NLR 和 ALC 与临床结局（如无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)）之间的关系。根据 NLR 2.5 和 ALC 1.5×10⁹/L 的临界值，将患者分为高淋巴细胞组和低淋巴细胞组。¹⁴

在 MONARCH 2 临床试验中，基线 NLR 和 ALC 数据可用。

• 接受阿贝西利加氟维司群治疗的 446 名患者中有 426 名患者，
• 接受安慰剂加氟维司群治疗的 223 名患者中有 219 名患者。¹⁴

疗效数据见表 4。

表 4. 按治疗方案划分的NLR和ALC类别临床结果¹⁴

缩略词: ALC = 绝对中性粒细胞计数；HR = 风险比；NLR = 中性粒细胞与淋巴细胞比值；OS = 总生存期；PFS = 无进展生存期

^a 采用 Kaplan-Meier 方法估计中位数。

^b 使用以治疗为因素的非分层 COX 模型估计风险比。

对MONARCH 2数据的探索性分析表明，虽然基线NLR和ALC均可预测临床结局，但只有基线NLR是PFS和OS的独立预后因素。基线NLR低与更好的PFS和OS结局相关，但无论基线NLR水平如何，在氟维司群基础上加用阿贝西利的获益均相似。¹⁴

上次审阅日期：2025年10月31日

参考文献

1. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor–positive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy—MONARCH 2: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):116-124. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.4782

2. Llombart-Cussac A, Sledge G, Toi M, et al. Final overall survival analysis of Monarch 2: a phase 3 trial of abemaciclib plus fulvestrant in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Cancer Res. 2023;83(5 suppl):PD13-11. American Association for Cancer Research abstract PD13-11. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS22-PD13-11

3. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585

4. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2- advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585

5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6. Neven P, Rugo HS, Tolaney SM, et al. Abemaciclib for pre/perimenopausal women with HR+, HER2- advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2018;36(15 suppl):1002. American Society of Clinical Oncology abstract 1002. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.1002

7. Neven P, Rugo HS, Tolaney SM et al. Abemaciclib plus fulvestrant in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer in premenopausal women: subgroup analysis from the MONARCH 2 trial. Breast Cancer Res. 2021;23(1):87. https://doi.org/10.1186/s13058-021-01463-2

8. Grischke EM, Neven P, Lin Y, et al. Abemaciclib with fulvestrant in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer (ABC) that exhibited primary or secondary resistance to prior endocrine therapy (ET). Ann Oncol. 2018;29(suppl 8):viii106. European Society for Medical Oncology abstract 329P. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy272.319

9. Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: overall survival of abemaciclib plus fulvestrant in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer. Ann Oncol. 2019;30(suppl 5):v856. European Society for Medical Oncology abstract LBA6_PR. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz394.006

10. Tolaney SM, Di Leo A, Llombart-Cussac A, et al. Impact of abemaciclib on the time to subsequent chemotherapy and the time to second disease progression across the MONARCH 2 and 3 studies. Poster presented at: 54th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO); June 1-5, 2018; Chicago, IL. Accessed September 3, 2020. https://meetinglibrary.asco.org/record/161885/poster

11. Neven P, Johnston S, Toi M, et al. MONARCH 2: interim analysis of overall survival in patients with poor prognostic factors. Cancer Res. 2020;80(4 suppl):P3-08-01. American Association for Cancer Research abstract P3-08-01. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS19-P3-08-01

12. Di Leo A, O'Shaughnessy J, Sledge GW Jr, et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4(1):41. http://dx.doi.org/10.1038/s41523-018-0094-2

13. Huober J, Grischke EM, Guiu S, et al. Clinical characteristics of patients (pts) with complete response (CR) to abemaciclib-based endocrine therapy (ET) in MONARCH 2 (M2) and MONARCH 3 (M3). Ann Oncol. 2021;32(suppl 2):S67-S68. European Society for Medical Oncology abstract 104P. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.118

14. Tokunaga E, Miyoshi Y, Dozono K, Kawaguchi T, Toi M. Association of neutrophil-to-lymphocyte ratio and absolute lymphocyte count with clinical outcomes in advanced breast cancer in the MONARCH 2 trial. Oncologist. 2024;29(3):e319-e329. https://doi.org/10.1093/oncolo/oyad301