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唯择®(阿贝西利片)
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阿贝西利与 NSAI 联合使用显示出有效性,阿贝西利组的 PFS 为 28.2 个月,而安慰剂组的 PFS 为 14.8 个月。 PFS 的获益持续存在,并且在更长时间的随访中没有观察到新的安全问题。
背景
MONARCH 3 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究,试验对象为 493 名患有激素受体阳性 (HR+)、人类表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的晚期或转移性乳腺癌 (MBC),且之前未接受全身治疗的绝经后女性,将阿贝西利或安慰剂与非甾体芳香酶抑制剂 (NSAI)(阿那曲唑或来曲唑)结合使用。1
如果患者从完成内分泌治疗后的无病间期超过12个月,则允许在新辅助或辅助中进行内分泌治疗(ET)。 1
将患者按 2:1 随机化到阿贝西利或者安慰剂,并联用 NSAI。
- 150 mg阿贝西利或匹配剂量的安慰剂按每日口服两次,连续给药。
- 每日口服一次阿那曲唑1 mg 或来曲唑 2.5 mg(依医生的选择),连续给药。 1
患者按转移灶(内脏、仅骨骼以及其他部位)和先前(新)辅助ET治疗(芳香酶抑制剂[AI]、无 ET 以及其他治疗)分层。主要终点为研究者评估的无进展生存期(PFS),关键次要终点包括总生存期(OS)、缓解率和安全性。 1
有效性结果
根据实体瘤治疗疗效评价标准(RECIST)1.1 版评估无进展生存期。在最终 PFS 分析时,中位随访时间为 26.7 个月,OS 数据不成熟。 1,2 阿贝西利组的中位相对剂量强度为 85%,安慰剂组则为 98%。2
有效性分析见表 1。
表 1. MONARCH 3 的主要和所选的次要疗效终点2
| 阿贝西利 + NSAI | 安慰剂 + NSAI |
无进展生存 a | N=328 | N=165 |
中位时间, 月 | 28.2 | 14.8 |
风险比 (95% CI) | 0.540 (0.418, 0.698) | |
P 值 | .000002 | |
持续缓解时间b | n=163 | n=61 |
中位时间, 月 | 27.4 | 17.5 |
ITT人群最佳总缓解率 | N=328 | N=165 |
客观缓解率 c, % | 49.7 | 37.0 |
完全缓解, % | 2.7 | 0.6 |
临床获益率d, % | 78.0 | 71.5 |
可测量疾病的患者最佳总缓解率 | n=267 | n=132 |
客观缓解率 c, % | 61.0e | 45.5f |
完全缓解, % | 3.4 | 0 |
临床获益率 d, % | 79.0 | 69.7 |
缩略词:ITT = 意向治疗;NSAI = 非甾体芳香酶抑制剂。
a 经研究者评估。
b 治疗缓解患者群。
c 客观缓解率=完全缓解+部分缓解。
d 临床收益率=完全缓解+部分缓解+疾病稳定≥6个月。
e 明确的客观缓解率 = 55.4%。
f 明确的客观缓解率 = 40.2%。
进行中心盲法审查,并确认 ITT 人群的 PFS 更长(风险比[HR]= 0.465; 95% CI: 0.339-0.636; p<.000001)。2
在分析的所有亚组中,阿贝西利+ NSAI 展现出一致的 PFS 获益。1-3
虽然在 MONARCH 2 和 MONARCH 3 的亚组患者分析中,无论预后如何,所有亚组均从向内分泌治疗中加入阿贝西利治疗而获益,但在患肝脏转移、孕激素受体阴形肿瘤以及高级别肿瘤的预后较差亚组中,观察到阿贝西利具有可观获益(特征为 PFS [HR=0.4-0.5] 和 总体缓解率[ORR] [>30%] 的大幅提升)。 3
一项针对MONARCH 3中接受辅助ET治疗患者的无治疗间期(TFI)亚组疗效模式图分析证实,与TFI较长患者相比,TFI较短患者的预后更差,且从阿贝西利+NASI中获益更多。仅骨病患者或较长TFI患者也能从阿贝西利治疗中获益,但程度相对较少 (HR范围约 0.6-0.8)。 3
在最终的 MONARCH 3 OS 分析中,经过 8.1 年的中位随访,ITT 人群中发生了 314 例 OS 事件,阿贝西利组中有 23 名患者 (7%) 仍在接受治疗,而安慰剂组中有 5 名患者 (3%) 仍在接受治疗。4
尽管未达到统计学显著性,但与单独使用 NSAI 相比,阿贝西利与 NSAI 联合使用可延长 OS。观察到的中位 OS 改善为 13.1 个月。4
在 NSAI 中添加阿贝西利可使中位 PFS 延长 14.3 个月。4
在 NSAI 中添加阿贝西利推迟了化疗的开始,中位无化疗生存期(定义为开始后续化疗或任何原因死亡的时间,以较早者为准)延长了 16.1 个月。4
安全性
MONARCH 3 研究中经常报告的不良反应见表 2。
表 2. MONARCH 3安全人群中的不良事件(阿贝西利+阿那曲唑或来曲唑, n=327;安慰剂+ 阿那曲唑或来曲唑, n = 161) 5,6
阿贝西利组报告的所有级别不良反应(≥20%),比安慰剂组≥2% | ≥5%的患者报告了3级或4级不良事件 |
|
|
缩略词:ALT=丙氨酸氨基转移酶。
在阿贝西利组, 13%患者因不良反应而永久停药,43%患者因不良反应而减量。 6
阿贝西利组报告有 15 名患者死亡,其中 11 名患者因不良事件 (AE) 所致。包括因 AE 导致的死亡
- 肺部感染 (n=4)
- 栓塞 (n=2)
- 呼吸衰竭 (n=2)
- 脑缺血 (n=1)
- 脑血管意外 (n=1), 以及
- 肺炎(n=1)。7
安慰剂组有 3 名患者死亡,其中 2 名患者死于 AE。包括因 AE 导致的死亡
- 一般身体健康状况恶化(n=1),以及
- 猝死(n=1)。7
表 3. 阿贝西利的长期安全性4
| 阿贝西利 + NSAI (N=327) | 安慰剂 + NSAI (N=161) | ||
在 阿贝西利 组TEAEs ≥30%, n (%) | 任何级别 | ≥3级 | 任何级别 | ≥3级 |
任何 | 323 (99) | 227 (69) | 152 (94) | 46 (29) |
腹泻 | 273 (83) | 32 (10) | 55 (34) | 2 (1) |
中性粒细胞减少症 | 153 (47) | 90 (28) | 3 (2) | 2 (1) |
疲劳 | 144 (44) | 7 (2) | 58 (36) | 0 |
恶心 | 137 (42) | 4 (1) | 37 (23) | 2 (1) |
贫血 | 115 (35) | 31 (9) | 16 (10) | 2 (1) |
腹痛 | 108 (33) | 6 (2) | 27 (17) | 2 (1) |
呕吐 | 106 (32) | 5 (2) | 24 (15) | 4 (2) |
缩略词: NSAI = 非甾体芳香酶抑制剂; TEAE = 治疗引起的不良事件。
MONARCH 3 停药后治疗
阿贝西利组和安慰剂组分别有 234 名 (71%) 患者和 142 名 (86%) 患者接受了停药后治疗。在随访期间,许多患者在病情进展后接受了额外的治疗,这可能会影响 OS(表 4)。4
表 4. MONARCH 3 停药后治疗4
参数, n (%)a | 阿贝西利 + NSAI (N=328) | 安慰剂 + NSAI (N=165) |
接受后续全身治疗的患者 | 234 (71) | 142 (86) |
内分泌治疗 | 196 (60) | 121 (73) |
化疗 | 136 (41) | 102 (62) |
靶向药物治疗 | 94 (29) | 80 (48) |
其他 | 39 (12) | 29 (18) |
在任何后续治疗中接受 CDK4/6 抑制剂的患者 |
|
|
哌柏西利 | 25 (8) | 41 (25) |
阿贝西利 | 10 (3) | 7 (4) |
哌柏西利+ 阿贝西利 | 2 (<1) | 2 (1) |
瑞波西利 | 1 (<1) | 2 (1) |
缩略词: CDK = 细胞周期蛋白依赖性激酶; NSAI = 非甾体芳香酶抑制剂。
a 用于计算百分比的分母对应于意向治疗人群。阿贝西利组中有 284 名患者 (86.6%) 和安慰剂组有 154 名患者 (93.3%) 进入治疗停药后随访。
结论
与单用 NSAI 相比,阿贝西利+NASI初始治疗HR+、HER2- 绝经后晚期乳腺癌患者极大改善了 PFS 和客观缓解率。阿贝西利一般耐受性良好。 1,2
中位随访时间为 8.1 年,与单独使用 NSAI 相比,阿贝西利与 NSAI 联合使用可实现更长的 OS;然而,尚未达到统计学显著性。4
观察到中位 OS 具有临床意义的改善:ITT 组为 13.1 个月(66.8 个月对 53.7 个月),内脏疾病亚组为 14.9 个月(63.7 个月对 48.8 个月)。4
阿贝西利延迟了随后接受化疗(中位改善 16.1 个月)。4
长期暴露于阿贝西利没有观察到新的安全问题。4
上次审阅日期:2024年8月26日
参考文献
1. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. https://doi.org/10.1200/jco.2017.75.6155
2. Johnston S, Martin M, Di Leo A, et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2019;5:5. https://doi.org/10.1038/s41523-018-0097-z
3. Di Leo A, O'Shaughnessy J, Sledge GW Jr, et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4(1):41. http://dx.doi.org/10.1038/s41523-018-0094-2
4. Goetz MP, Toi M, Huober J, et al. Abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as initial therapy for HR+, HER2- advanced breast cancer: final overall survival results of MONARCH 3. Ann Oncol. 2024;35(8):718-727. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.04.013
5. Verzenio [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2023.
6. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
7. Johnston S, Martin M, Di Leo A, et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2019;5:5. http://dx.doi.org/10.1038/s41523-018-0097-z
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