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艾乐明®（巴瑞替尼片）

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巴瑞替尼片类风湿关节炎临床研发项目中的血红蛋白变化是怎样的？
本文旨在提供关于巴瑞替尼片类风湿关节炎临床研发项目中血红蛋白变化的相关信息，仅供医疗卫生专业人士参考。
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回复：

巴瑞替尼治疗时不常报告血红蛋白水平降至 <8g/dL 的情况。避免对血红蛋白 <8g/dL 的患者使用巴瑞替尼治疗。

类风湿关节炎临床研发项目中血红蛋白随时间的变化

5 项研究的汇总数据集包含来自 1 项 2 期和 4 项 3 期研究（RA-BEAM，RA-BUILD，RA-BEACON 和 RA-BALANCE ）中被随机分配至巴瑞替尼 4 mg 或安慰剂的类风湿关节炎（RA）患者。数据包括一项长期扩展研究（RA-BEYOND）。1

巴瑞替尼 2 mg 的汇总数据来自其中 3 项研究，其随机分配时同时存在巴瑞替尼 2 mg 和巴瑞替尼 4 mg （1 项 2 期研究以及 RA-BUILD 和 RA-BEACON）。1

5 项研究汇总数据中包含扩展期研究数据，巴瑞替尼治疗中开始观察到平均血红蛋白降低

来自 5 项类风湿关节炎研究汇总数据集的平均血红蛋白随时间的变化1

图示说明：巴瑞替尼治疗与血红蛋白的初始平均降低有关，在 16 周左右增加至基线水平，并在 216 周内保持在基线之上的稳定水平。

缩略词： BARI= 巴瑞替尼; PBO=安慰剂；RA = 类风湿关节炎。

注: RA-BEYOND 研究中，巴瑞替尼 2 mg 组和安慰剂组在补救治疗或剂量变化时删失，BARI 4 mg 组在任何剂量变化（包括减量）或补救治疗时删失。

血红蛋白值数据集（治疗期间出现的不良事件）

使用综合安全性数据集进行分析，包括

  • 7 项安慰剂对照研究数据集，比较巴瑞替尼 4 mg 或 2 mg 与安慰剂在 24 周内的安全性，
  • 4 项研究扩展数据集，比较巴瑞替尼 4 mg 与 2 mg（包括长期扩展数据 ）的安全性，
  • All-BARI-RA 数据集，最大的数据集包括来自 9 项随机研究和 1 项长期扩展研究的 3770 名接受任何剂量巴瑞替尼的 RA 患者。2,3

每个数据集的更多详细信息详见 类风湿关节炎临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集 。

类风湿关节炎临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集1-4 

分析集

描述a

7 项安慰剂对照研究数据集

BARI 4 mg 与安慰剂比较

包括来自 3 项 2 期和 4 项 3 期研究的 RA 患者，他们被随机分配到

  • BARI 4 mg ( N=1142 [暴露 24 周： PYE=471.8, 中位暴露时间 =169 天, 最大暴露时间 =211 天])，或
  • 安慰剂 ( N=1215 [暴露 24 周： PYE=450.8, 中位暴露时间 =166 天, 最大暴露时间 =235 天])。

安慰剂组患者可能一直在接受

  • 背景 MTX，或
  • 在一些研究中，其他传统 DMARD 治疗。

评估时间段包括

  • 2 期研究中为期 12 周的安慰剂对照期间
  • 3 期研究中任何补救治疗机会之前 16 周的分配治疗期，以及
  • 3 期研究中 24 周的分配治疗期或直至补救治疗前。

BARI 2 mg 分析集

BARI 2 mg 数据来自 4 项研究，其中 BARI 2 mg（ N=479，[暴露 24 周： PYE=185.8，中位暴露时间 = 168 天，最大暴露时间 = 197 天]）和 BARI 4 mg 都均为随机分配期间的选择。

4 项研究扩展数据集

BARI 4 mg 与 BARI 2 mg 的比较，包括扩展期评估

包括来自 2 项 2 期和 2 项 3 期研究的 RA 患者以及 3 期扩展研究中这些患者的进一步暴露，这些患者被随机分配至

  • BARI 4 mg（ N=479, PYE=781.1, 中位暴露时间 =342 天, 最大暴露时间 =3085 天）, 或
  • BARI 2 mg（ N=479, PYE=774.9, 中位暴露时间 =257 天, 最大暴露时间 =2370 天）。

除另作说明外，评估时间段包括随机分组直至最后一次可用观察结果，包含截至 2019 年 9 月 01 日的扩展数据。

All BARI RA 数据集

无组间对比

包括来自 1 项 1b 期、3 项 2 期、5 项 3 期研究和 1 项 3 期扩展研究的 RA 患者 ( N=3770，PYE=14,744 PY 暴露于 BARI 和 15,114 PY 总体观察（包括 BARI 使用时间和随访时间），中位暴露 =4.6 年, 最大暴露 =9.3 年)，他们接受了不同剂量的 BARI 治疗，包括

  • BARI 4 mg ( n=3401, PYE=11,872)
  • BARI 2 mg ( n=1077, PYE=2678)，和
  • 未在验证性研究中评估的剂量。

在研究期间，患者必须已接受了至少 1 个剂量的 BARI，且可能接受了不同的剂量。

除另作说明外，评估时间段为所有暴露时间点，包括研究药物补救治疗或改变后。

缩略词： BARI=巴瑞替尼; DMARD=改善病情抗风湿药; MTX=甲氨蝶呤; PY=患者年;  PYE=暴露患者年; RA=类风湿关节炎。

a肾功能不全的患者如果被随机分配至 BARI 4-mg 组中，则接受 2-mg 剂量治疗，但仍在 BARI 4-mg 组中进行分析。

异常的偏低血红蛋白值

血红蛋白值的分类变化通过确定存在以下情况的患者比例来评估的

  • 治疗期间出现（TE）的值低于正常值下限（LLN），以及
  • 低血红蛋白的不良事件通用术语标准（CTCAE）分级在 TE 升高。1

治疗期间出现的异常偏低定义为基线后评分 <LLN 的病例数。

  • TE 异常偏低风险人数定义为在所有基线访视时值 ≥ LLN 的患者人数。
  • LLN 值因患者而异，取决于年龄和性别。1
  • 0 级：（正常）女性为 ≥7.27 mmol/L（12.0 g/dL）（男性为 ≥8.18 mmol/L [13.5 g/dL]）。
  • 1 级：女性为 <7.27 mmol/L（12 g/dL）（男性为 <8.18 mmol/L [13.5 g/dL]）且 ≥6.2 mmol/L (10.0 g/dL)。
  • 2 级：<6.2 mmol/L (10.0 g/dL) 且 ≥4.9 mmol/L (8.0 g/dL)。
  • 3 级：<4.9 mmol/L (8.0 g/dL) 且 ≥4.0 mmol/L (6.5 g/dL)。
  • 4 级：<4.0 mmol/L (6.5 g/dL)。1

7 项安慰剂对照研究数据集

经过 24 周的指定治疗或直到补救，TE 异常偏低血红蛋白值的患者比例为

  • 4-mg 组为 30.7%，
  • 2-mg 组为 26.5%，
  • 安慰剂组为 26.7%。1,5

很少有患者血红蛋白 CTCAE 分级从 <3 级恶化到 ≥ 3 级

  • 4-mg 组为 0.2%，
  • 2-mg 组为 0.4%，
  • 安慰剂组为 0.2%。1

在指定治疗 24 周内或直至补救治疗，TE 异常偏低血红蛋白值的患者比例无统计学差异（类风湿关节炎综合分析集中血红蛋白的 CTCAE 分级变化概览）。

很少有患者血红蛋白 CTCAE 分级从 <3 级恶化到 ≥ 3 级（类风湿关节炎综合分析集中血红蛋白的 CTCAE 分级变化概览）。

4 项扩展研究数据集

巴瑞替尼 4-mg 和 2-mg 组在 TE 异常偏低血红蛋白值的患者比例无显著统计学差异（35.6% vs 33.2%）。1

巴瑞替尼 4-mg 和 2-mg 组中都很少有患者的血红蛋白 CTCAE 分级从 < 3 级恶化到 ≥ 3 级（0.2% vs 0.6%）（详见类风湿关节炎综合分析集中血红蛋白的 CTCAE 分级变化概览）。1

All BARI RA 数据集

TE 异常偏低血红蛋白值的患者比例为 1093 (41.8%)。1

CTCAE 转至 3 级表明血红蛋白水平已经下降到 4.9 mmol/L（8.0 g/dL）以下。All BARI RA 数据集（ N=3770） 中有 43 (1.1%) 名接受巴瑞替尼治疗患者报告 TE 血红蛋白水平降低至 CTCAE 分级 ≥3 级。1

类风湿关节炎综合分析集中血红蛋白的 CTCAE 分级变化概览1

 

治疗期间出现异常偏低
n/NAR (%)

从<2 级到 ≥2 级
n/NAR (%)

从 <3 级到 ≥3 级
n/NAR (%)

24 周指定治疗的 7 项研究数据集 

安慰剂 ( N=1215)

221/828 (26.7)

78/1175 (6.6)

2/1203 (0.2)

BARI 2 mg ( N=479)

91/343 (26.5)

33/462 (7.1)

2/477 (0.4)

BARI 4 mg ( N=1142)

237/772 (30.7)

74/1104 (6.7)

2/1132 (0.2)

4 项扩展研究数据集a

BARI 2 mg ( N=479)

114/343 (33.2)

40/463 (8.6)

3/478 (0.6)

BARI 4 mg ( N=479)

128/360 (35.6)

49/467 (10.5)

1/474 (0.2)

All BARI RA 数据集b

All BARI RA ( N=3770)

1546/3742 (41.3)

424/3640 (11.6)

43/3741 (1.1)

缩略词: BARI=巴瑞替尼; CTCAE=不良事件通用术语标准; NAR=存在特定异常风险的患者数量; RA=类风湿关节炎。
备注:  2 级为 <10.0 且 ≥8.0 g/dL。3 级为 <8.0 且 ≥6.5 g/dL。根据实验室方法、年龄和性别确定正常限值。治疗期间的评估基于在每个综合数据集定义的观察期内随访时收集的基线后值。

a数据截至 2018 年 2 月 13 日。

b数据截至 2019 年 9 月 1 日。

Janus 激酶 2 对促红细胞生成素功能的影响

促红细胞生成素信号传导通过 Janus 激酶（JAK）2，抑制 JAK/stat 通路可影响促红细胞生成素和血红蛋白。6,7

在安慰剂对照期间，巴瑞替尼与平均血红蛋白浓度较基线的早期小幅下降有关，随着治疗时间的延长，平均血红蛋白浓度恢复到基线水平。血液学异常很少导致巴瑞替尼的永久停药。8

上次审阅日期：2022年9月15日

参考文献

1Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):e347-e357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

3Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276

4Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):642-643. European League Against Rheumatism abstract FRI0123. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

5Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment. J Rheumatol. 2019;46(1):7-18. http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361

6Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

7Levine RL, Pardanani A, Tefferi A, Gilliland DG. Role of JAK2 in the pathogenesis and therapy of myeloproliferative disorders. Nature Rev Cancer. 2007;7(9):673-683. http://dx.doi.org/10.1038/nrc2210

8Kay J, Harigai M, Rancourt J, et al. Changes in selected haematological parameters associated with JAK1/JAK2 inhibition observed in patients with rheumatoid arthritis treated with baricitinib. RMD Open. 2020;6:e001370. http://dx.doi.org/10.1136/rmdopen-2020-001370

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