巴瑞替尼片类风湿关节炎临床研发项目中血脂分解物有什么变化? |
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巴瑞替尼与血脂相关的安全性特征
接受巴瑞替尼治疗的患者有血脂参数升高的报告。开始巴瑞替尼治疗之后大约 12 周应该评估血脂参数,而且随后应该依据高脂血症国际临床指南管理患者。接受他汀类药物导致低密度脂蛋白(LDL)胆固醇下降至治疗前水平。1
血脂分解物的变化
安全性数据集描述
使用综合安全性数据集进行分析,包括
- 7 项安慰剂对照研究数据集,比较巴瑞替尼 4 mg 或 2 mg 与安慰剂在 24 周内的安全性,
- All-BARI-RA 数据集,最大的数据集包括来自 9 项随机研究和 1 项长期扩展研究的 3770 名接受任何剂量巴瑞替尼的类风湿关节炎(RA)患者 。 2,3
每个数据集的更多详细信息详见 类风湿关节炎临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集 。
本文中的评估包括使用“高脂血症”和“高胆固醇血症”的查询来审查治疗期间出现的不良事件(TEAE)。
分析集 |
描述a |
7 项安慰剂对照研究数据集 |
BARI 4 mg 与安慰剂比较 包括来自 3 项 2 期和 4 项 3 期研究的 RA 患者,他们被随机分配到
安慰剂组患者可能一直在接受
评估时间段包括
BARI 2 mg 分析集 BARI 2 mg 数据来自 4 项研究,其中 BARI 2 mg( N=479,[暴露 24 周: PYE=185.8,中位暴露时间 = 168 天,最大暴露时间 = 197 天])和 BARI 4 mg 都均为随机分配。 |
All BARI RA 数据集 |
无组间对比 包括来自 1 项 1b 期、3 项 2 期、5 项 3 期研究和 1 项 3 期扩展研究的 RA 患者 ( N=3770,PYE=14,744 PY 暴露于 BARI 和 15,114 PY 总体观察(包括 BARI 使用时间和随访时间),中位暴露时间 =4.6 年, 最大暴露时间 =9.3 年),他们接受了不同剂量的 BARI 治疗,包括
在研究期间,患者必须已接受了至少 1 个剂量的 BARI,且可能接受了不同的剂量。 除另作说明外,评估时间段为所有暴露时间点,包括研究药物补救治疗或改变后。 |
缩略词: BARI=巴瑞替尼;DMARD = 改善病情抗风湿药; MTX=甲氨蝶呤;PY = 患者-年; PYE=暴露患者年;RA = 类风湿关节炎。
a肾功能不全的患者如果被随机分配至 BARI 4-mg 组中,则接受 2-mg 剂量治疗,但仍在 BARI 4-mg 组中进行分析。
血脂分解物相较于基线的平均变化
5 项研究汇总数据集包括了来自 1 项 2 期研究和 4 项 3 期研究(RA-BEAM、RA-BUILD、RA-BEACON 和 RA-BALANCE)中随机分配至巴瑞替尼 4 mg 组或安慰剂的 RA 患者。 数据包括一项长期扩展研究(RA-BEYOND)。1
巴瑞替尼 2 mg 的数据由上述研究中的 3 项汇总而成,这些研究的随机分配阶段可以选择巴瑞替尼 2 mg 组和巴瑞替尼 4 mg(即 1 项 2 期研究以及 RA-BUILD 和 RA-BEACON 研究)。1
与安慰剂相比,接受巴瑞替尼 2 mg 和巴瑞替尼 4 mg 治疗与以下项从基线至第 24 周的百分比有统计学意义的显著升高相关
- LDL-C
- HDL-C,以及
- 总胆固醇(所有均 p≤0.001)。1
第 12 周后血脂升高处于平稳状态(详见4 项研究数据集中接受巴瑞替尼治疗后 LDL 随时间的平均变化和来自 5 项研究汇总数据集的血脂分解物相较于基线的百分比变化)。1,5
血脂分解物 |
安慰剂 |
BARI 4 mg |
BARI 2 mg |
|||||||||
BL 平均值 ± SD |
LSM |
LSM |
BL 平均值 ± SD |
LSM |
LSM |
BL 平均值 ± SD |
LSM |
LSM |
||||
mmol/L |
mg/dL |
mmol/L |
mg/dL |
mmol/L |
mg/dL |
|||||||
TC |
4.99±1.06 |
193±41 |
0.3 |
0.0 |
4.96±1.06 |
192±41 |
13.4 |
13.7 |
4.99±0.96 |
193±37 |
8.1 |
9.4 |
LDL-C |
3.00±0.90 |
116±35 |
0.6 (0.6) |
0.1 (0.0) |
2.97±0.88 |
115±34 |
14.5 (0.8)a |
15.7 (0.9)a |
3.00±0.83 |
116±32 |
8.2 (1.1)a |
9.6 (1.2)a |
HDL-C |
1.54±0.41 |
59.6±16.0 |
0.5 (0.4) |
0.2 (0.1)b |
1.55±0.41 |
60.1 (15.7) |
16.6 (0.7)a |
15.6 (0.7)a |
1.55±0.42 |
59.8±16.2 |
11.3 (0.9)a |
12.4 (1.1)a |
TGs |
3.23±2.09 |
125±81 |
2.8 (1.0)c |
-0.2 (0.1) |
3.20±1.76 |
124±68 |
15.0 (1.4)a |
15.1 (1.4)a |
3.36±1.81 |
130±70 |
8.3 (1.9)a |
9.7 (2.2)a |
缩略词: ANOVA=方差分析;BARI = 巴瑞替尼; BL=基线;HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;LSM = 最小二乘均数; TC=总胆固醇;TGs = 甘油三酯。
注:相较于基线的百分比变化基于使用 ANOVA 模型计算得出的 LSM,包括基线值、治疗和研究。
a与基线相比 p=0.001 。
b与基线相比 p=0.018。
c与基线相比 p=0.005 。
图示说明:接受巴瑞替尼 2 mg 和巴瑞替尼 4 mg 治疗达 12 周的患者中,低密度脂蛋白胆固醇均值升高,并达到稳定状态至第 204 周。
缩略词: BARI=巴瑞替尼;LDL = 低密度脂蛋白; PBO=安慰剂;RA = 类风湿关节炎。
注:巴瑞替尼 2-mg 组和安慰剂组在补救治疗或剂量改变时会进行删失处理,BARI 4-mg 组在发生任何剂量改变(包括递减)或在 JADY 研究的补救治疗时会进行删失处理。
4 项研究汇总数据集包括来自 4 项 3 期研究(RA-BEAM、RA-BUILD、RA-BEACON 和 RA-BALANCE)中被随机分配接受 BARI 4 mg 或安慰剂的 RA 患者。 数据包括一项长期扩展研究(RA-BEYOND),数据截止至 2018 年 2 月 13 日。巴瑞替尼 2 mg 的数据由上述研究中的 2 项汇总而成,这些研究的随机分配阶段可以选择 BARI 2 mg 组和 BARI 4 mg 组(RA-BUILD 和 RA-BEACON)。
治疗期间出现的血脂分解物变化
在 24 周内,LDL ≥130 mg/dL (3.36 mmol/L) 和高密度脂蛋白 (HDL) ≥60 mg/dL)(1.55 mmol/L) 的患者比例相较于基线显著增加( p=0.001)。6LDL 水平通常在治疗的前 12 周出现升高,然后达到稳定。1
7 项安慰剂对照研究数据集
在 7 项研究的综合数据集中,从基线至第 24 周,以下比例的患者报告了治疗期间出现的 LDL 变化达到 ≥130 mg/dL (3.36 mmol/L)
- 安慰剂组患者中为 13.1%
- 巴瑞替尼 2-mg 组患者中为 29.2%
- 巴瑞替尼 4-mg 组患者中为 39.3%(与安慰剂组相比 p=0.001)(LDL、HDL 和甘油三酯在治疗期间出现的变化)。1
从基线至第 24 周,以下比例的患者报告了治疗期间出现的 HDL 变化达到 ≥60 mg/dL (1.55 mmol/L)
- 安慰剂组患者中为 19.7%
- 巴瑞替尼 2-mg 组患者中为 25.7%
- 巴瑞替尼 4-mg 组患者中为 51.1%(与安慰剂组相比 p=0.001)(LDL、HDL 和甘油三酯在治疗期间出现的变化)。1
All BARI RA 数据集
在 All BARI RA 数据集中,以下比例的患者报告了治疗期间出现的变化
- 64.3% 的患者报告了 LDL 相较于基线的变化达到 ≥130 mg/dL (3.4 mmol/L),以及
- 63.6% 的患者报告了 HDL 相较于基线的变化达到 ≥60 mg/dL (1.6 mmol/L)。1
血脂分解物 |
All BARI RA 数据集 |
|||
安慰剂 |
BARI 2 mg |
BARI 4 mg |
所有剂量 |
|
LDL ≥130 mg/dL (3.4 mmol/L) |
82/626 (13.1) |
77/264 (29.2) |
269/684 (39.3)c |
1345/2093 (64.3) |
HDL ≥60 mg/dL (1.6 mmol/L) |
104/528 (19.7) |
55/214 (25.7) |
277/542 (51.1)c |
1193/1876 (63.6) |
甘油三酯 ≥500 mg/dL (5.65 mmol/L) |
7/1113 (0.6) |
5/444 (1.1) |
5/1081 (0.5) |
94/3589 (2.6) |
缩略词: BARI=巴瑞替尼;HDL = 高密度脂蛋白; LDL=低密度脂蛋白;NAR = 风险患者数量; PYE=暴露患者年;RA = 类风湿关节炎。
a截至 2018 年 2 月 13 日,7 项研究数据集包括来自 3 项 2 期研究和 4 项 3 期研究中被随机分配至 BARI 4 mg( N=1142,[暴露 24 周: PYE=471.8,中位暴露时间 = 169 天,最大暴露时间 = 211 天]),或安慰剂( N=1215,[暴露 24 周: PYE=450.8,中位暴露时间 = 166 天,最大暴露时间 = 235 天])的 RA 患者 。 巴瑞替尼 2 mg 的数据来自 4 项研究,其中 BARI 2 mg( N=479,[暴露 24 周: PYE=185.8,中位暴露时间 = 168 天,最大暴露时间 = 197 天])。
b仅使用通过相同实验室分析方法收集的数据。 因此,不同分解物的风险患者数量可能不同。
c与安慰剂组相比 p<0.05。
类风湿关节炎人群的血脂
使用改善病情抗风湿药抑制 RA 炎症似乎会增加 RA 中的血脂组分水平,对治疗的应答会导致血脂水平正常化。8
巴瑞替尼对血脂分解物的影响与 Janus 激酶抑制作用的药理效应一致,这可以部分解释为抑制了白细胞介素-6 的信号传导。1,9
上次审阅日期:2022年8月26日
参考文献
1Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
2Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1
3Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276
4Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):642-643. European League Against Rheumatism abstract FRI0123. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1
5Taylor PC, Kremer JM, Emery P, et al. Lipid profile and effect of statin treatment in pooled phase II and phase III baricitinib studies. Ann Rheum Dis. 2018;77(7):988-995. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-212461
6Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment. J Rheumatol. 2019;46(1):7-18. http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361
7Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, et al. Lipid paradox in rheumatoid arthritis: the impact of serum lipid measures and systemic inflammation on the risk of cardiovascular disease. Ann Rheum Dis. 2011;70(3):482-487. http://dx.doi.org/10.1136%2Fard.2010.135871
8McGrath CM, Young SP. Lipid and metabolic changes in rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep. 2015;17(9):57. http://dx.doi.org/10.1007/s11926-015-0534-z
9Robertson J, Peters MJ, McInnes IB, Sattar N. Changes in lipid levels with inflammation and therapy in RA: a maturing paradigm. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(9):513-523. http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2013.91