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艾乐明®（巴瑞替尼片）

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巴瑞替尼片类风湿关节炎临床研发项目中血脂分解物有什么变化？
本文旨在提供关于巴瑞替尼片类风湿关节炎临床研发项目中血脂分解物的相关信息，仅供医疗卫生专业人士参考。
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巴瑞替尼与血脂相关的安全性特征

接受巴瑞替尼治疗的患者有血脂参数升高的报告。开始巴瑞替尼治疗之后大约 12 周应该评估血脂参数，而且随后应该依据高脂血症国际临床指南管理患者。接受他汀类药物导致低密度脂蛋白（LDL）胆固醇下降至治疗前水平。1

血脂分解物的变化 

安全性数据集描述

使用综合安全性数据集进行分析，包括

  • 7 项安慰剂对照研究数据集，比较巴瑞替尼 4 mg 或 2 mg 与安慰剂在 24 周内的安全性，
  • All-BARI-RA 数据集，最大的数据集包括来自 9 项随机研究和 1 项长期扩展研究的 3770 名接受任何剂量巴瑞替尼的类风湿关节炎（RA）患者 。 2,3

每个数据集的更多详细信息详见 类风湿关节炎临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集 。

本文中的评估包括使用“高脂血症”和“高胆固醇血症”的查询来审查治疗期间出现的不良事件（TEAE）。

类风湿关节炎临床研究中用于安全性评估的综合分析数据集 1-4

分析集

描述a

7 项安慰剂对照研究数据集

BARI 4 mg 与安慰剂比较

包括来自 3 项 2 期和 4 项 3 期研究的 RA 患者，他们被随机分配到

  • BARI 4 mg（ N=1142，[暴露 24 周： PYE=471.8，中位暴露时间 = 169 天，最大暴露时间 = 211 天]），或
  • 安慰剂（ N=1215，[暴露 24 周： PYE=450.8，中位暴露时间 = 166 天，最大暴露时间 = 235 天]）。

安慰剂组患者可能一直在接受

  • 背景 MTX，或
  • 在一些研究中，其他传统 DMARD 治疗。

评估时间段包括

  • 2 期研究中为期 12 周的安慰剂对照期间
  • 3 期研究中任何补救治疗机会之前 16 周的分配治疗期，以及
  • 3 期研究中 24 周的分配治疗期或直至补救治疗前。

BARI 2 mg 分析集

BARI 2 mg 数据来自 4 项研究，其中 BARI 2 mg（ N=479，[暴露 24 周： PYE=185.8，中位暴露时间 = 168 天，最大暴露时间 = 197 天]）和 BARI 4 mg 都均为随机分配。

All BARI RA 数据集

无组间对比

包括来自 1 项 1b 期、3 项 2 期、5 项 3 期研究和 1 项 3 期扩展研究的 RA 患者 ( N=3770，PYE=14,744 PY 暴露于 BARI 和 15,114 PY 总体观察（包括 BARI 使用时间和随访时间），中位暴露时间 =4.6 年, 最大暴露时间 =9.3 年)，他们接受了不同剂量的 BARI 治疗，包括

  • BARI 4 mg ( n=3401, PYE=11,872)
  • BARI 2 mg ( n=1077, PYE=2678)，以及
  • 未在验证性研究中评估的剂量。

在研究期间，患者必须已接受了至少 1 个剂量的 BARI，且可能接受了不同的剂量。

除另作说明外，评估时间段为所有暴露时间点，包括研究药物补救治疗或改变后。

缩略词： BARI=巴瑞替尼；DMARD = 改善病情抗风湿药； MTX=甲氨蝶呤；PY = 患者-年； PYE=暴露患者年；RA = 类风湿关节炎。

a肾功能不全的患者如果被随机分配至 BARI 4-mg 组中，则接受 2-mg 剂量治疗，但仍在 BARI 4-mg 组中进行分析。

血脂分解物相较于基线的平均变化

使用 5 项安慰剂对照研究汇总数据集评估血脂分解物随时间的平均变化，包括

  • 总胆固醇
  • 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）
  • 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）
  • 甘油三酯。1,5

5 项研究汇总数据集包括了来自 1 项 2 期研究和 4 项 3 期研究（RA-BEAM、RA-BUILD、RA-BEACON 和 RA-BALANCE）中随机分配至巴瑞替尼 4 mg 组或安慰剂的 RA 患者。 数据包括一项长期扩展研究（RA-BEYOND）。1

巴瑞替尼 2 mg 的数据由上述研究中的 3 项汇总而成，这些研究的随机分配阶段可以选择巴瑞替尼 2 mg 组和巴瑞替尼 4 mg（即 1 项 2 期研究以及 RA-BUILD 和 RA-BEACON 研究）。1

与安慰剂相比，接受巴瑞替尼 2 mg 和巴瑞替尼 4 mg 治疗与以下项从基线至第 24 周的百分比有统计学意义的显著升高相关

  • LDL-C
  • HDL-C，以及
  • 总胆固醇（所有均 p≤0.001）。1

与安慰剂相比，接受巴瑞替尼 4 mg 治疗还与甘油三酯从基线至第 24 周的百分比有统计学意义的显著升高相关（p≤0.001）。1,5

第 12 周后血脂升高处于平稳状态（详见4 项研究数据集中接受巴瑞替尼治疗后 LDL 随时间的平均变化和来自 5 项研究汇总数据集的血脂分解物相较于基线的百分比变化）。1,5

来自 5 项研究汇总数据集的血脂分解物相较于基线的百分比变化1,5

血脂分解物

安慰剂

BARI 4 mg

BARI 2 mg

BL 平均值 ± SD

LSM
% Δ (SE)
从
BL 至
第 12 周

LSM
% Δ
从
BL 至
第 24 周

BL 平均值 ± SD

LSM
% Δ (SE)
从
BL 至
第 12 周

LSM
% Δ (SE)
从
BL 至
第 24 周

BL 平均值 ± SD

LSM
% Δ (SE)
从
BL 至
第 12 周

LSM
% Δ (SE)
从
BL 至
第 24 周

mmol/L

mg/dL

mmol/L

mg/dL

mmol/L

mg/dL

TC

4.99±1.06

193±41

0.3
(0.4)

0.0
(0.0)

4.96±1.06

192±41

13.4
(0.6)a

13.7
(0.6)a

4.99±0.96

193±37

8.1
(0.7)a

9.4
(0.9)a

LDL-C

3.00±0.90

116±35

0.6 (0.6)

0.1 (0.0)

2.97±0.88

115±34

14.5 (0.8)a

15.7 (0.9)a

3.00±0.83

116±32

8.2 (1.1)a

9.6 (1.2)a

HDL-C

1.54±0.41

59.6±16.0

0.5 (0.4)

0.2 (0.1)b

1.55±0.41

60.1 (15.7)

16.6 (0.7)a

15.6 (0.7)a

1.55±0.42

59.8±16.2

11.3 (0.9)a

12.4 (1.1)a

TGs

3.23±2.09

125±81

2.8 (1.0)c

-0.2 (0.1)

3.20±1.76

124±68

15.0 (1.4)a

15.1 (1.4)a

3.36±1.81

130±70

8.3 (1.9)a

9.7 (2.2)a

缩略词： ANOVA=方差分析；BARI = 巴瑞替尼； BL=基线；HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇； LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇；LSM = 最小二乘均数； TC=总胆固醇；TGs = 甘油三酯。
注：相较于基线的百分比变化基于使用 ANOVA 模型计算得出的 LSM，包括基线值、治疗和研究。

a与基线相比 p=0.001 。

b与基线相比 p=0.018。

c与基线相比 p=0.005 。

4 项研究数据集中接受巴瑞替尼治疗后 LDL 随时间的平均变化1

图示说明：接受巴瑞替尼 2 mg 和巴瑞替尼 4 mg 治疗达 12 周的患者中，低密度脂蛋白胆固醇均值升高，并达到稳定状态至第 204 周。

缩略词： BARI=巴瑞替尼；LDL = 低密度脂蛋白； PBO=安慰剂；RA = 类风湿关节炎。

注：巴瑞替尼 2-mg 组和安慰剂组在补救治疗或剂量改变时会进行删失处理，BARI 4-mg 组在发生任何剂量改变（包括递减）或在 JADY 研究的补救治疗时会进行删失处理。

4 项研究汇总数据集包括来自 4 项 3 期研究（RA-BEAM、RA-BUILD、RA-BEACON 和 RA-BALANCE）中被随机分配接受 BARI 4 mg 或安慰剂的 RA 患者。 数据包括一项长期扩展研究（RA-BEYOND），数据截止至 2018 年 2 月 13 日。巴瑞替尼 2 mg 的数据由上述研究中的 2 项汇总而成，这些研究的随机分配阶段可以选择 BARI 2 mg 组和 BARI 4 mg 组（RA-BUILD 和 RA-BEACON）。

治疗期间出现的血脂分解物变化

在 24 周内，LDL ≥130 mg/dL (3.36 mmol/L) 和高密度脂蛋白 (HDL) ≥60 mg/dL）(1.55 mmol/L) 的患者比例相较于基线显著增加（ p=0.001）。6LDL 水平通常在治疗的前 12 周出现升高，然后达到稳定。1

7 项安慰剂对照研究数据集

在 7 项研究的综合数据集中，从基线至第 24 周，以下比例的患者报告了治疗期间出现的 LDL 变化达到 ≥130 mg/dL (3.36 mmol/L)

从基线至第 24 周，以下比例的患者报告了治疗期间出现的 HDL 变化达到 ≥60 mg/dL (1.55 mmol/L)

All BARI RA 数据集

在 All BARI RA 数据集中，以下比例的患者报告了治疗期间出现的变化

  • 64.3% 的患者报告了 LDL 相较于基线的变化达到 ≥130 mg/dL (3.4 mmol/L)，以及
  • 63.6% 的患者报告了 HDL 相较于基线的变化达到 ≥60 mg/dL (1.6 mmol/L)。1
LDL、HDL 和甘油三酯在治疗期间出现的变化1,6

血脂分解物

BARI 4mg 对比安慰剂（7 项研究数据集）a
n/NARb (%)

All BARI RA 数据集
n/NAR (%)

安慰剂

BARI 2 mg

BARI 4 mg

所有剂量

LDL ≥130 mg/dL (3.4 mmol/L)

82/626 (13.1)

77/264 (29.2)

269/684 (39.3)c

1345/2093 (64.3)

HDL ≥60 mg/dL (1.6 mmol/L)

104/528 (19.7)

55/214 (25.7)

277/542 (51.1)c

1193/1876 (63.6)

甘油三酯 ≥500 mg/dL (5.65 mmol/L)

7/1113 (0.6)

5/444 (1.1)

5/1081 (0.5)

94/3589 (2.6)

缩略词： BARI=巴瑞替尼；HDL = 高密度脂蛋白； LDL=低密度脂蛋白；NAR = 风险患者数量； PYE=暴露患者年；RA = 类风湿关节炎。

a截至 2018 年 2 月 13 日，7 项研究数据集包括来自 3 项 2 期研究和 4 项 3 期研究中被随机分配至 BARI 4 mg（ N=1142，[暴露 24 周： PYE=471.8，中位暴露时间 = 169 天，最大暴露时间 = 211 天]），或安慰剂（ N=1215，[暴露 24 周： PYE=450.8，中位暴露时间 = 166 天，最大暴露时间 = 235 天]）的 RA 患者 。 巴瑞替尼 2 mg 的数据来自 4 项研究，其中 BARI 2 mg（ N=479，[暴露 24 周： PYE=185.8，中位暴露时间 = 168 天，最大暴露时间 = 197 天]）。

b仅使用通过相同实验室分析方法收集的数据。 因此，不同分解物的风险患者数量可能不同。

c与安慰剂组相比 p<0.05。

类风湿关节炎人群的血脂

相比于无 RA 个体，RA 患者的以下指标较低

  • 总胆固醇
  • HDL-C，
  • LDL-C。7

然而，RA 患者的心血管疾病风险增加。7

使用改善病情抗风湿药抑制 RA 炎症似乎会增加 RA 中的血脂组分水平，对治疗的应答会导致血脂水平正常化。8

巴瑞替尼对血脂分解物的影响与 Janus 激酶抑制作用的药理效应一致，这可以部分解释为抑制了白细胞介素-6 的信号传导。1,9

上次审阅日期：2022年8月26日

参考文献

1Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

3Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276

4Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):642-643. European League Against Rheumatism abstract FRI0123. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

5Taylor PC, Kremer JM, Emery P, et al. Lipid profile and effect of statin treatment in pooled phase II and phase III baricitinib studies. Ann Rheum Dis. 2018;77(7):988-995. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-212461

6Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment. J Rheumatol. 2019;46(1):7-18. http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361

7Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, et al. Lipid paradox in rheumatoid arthritis: the impact of serum lipid measures and systemic inflammation on the risk of cardiovascular disease. Ann Rheum Dis. 2011;70(3):482-487. http://dx.doi.org/10.1136%2Fard.2010.135871

8McGrath CM, Young SP. Lipid and metabolic changes in rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep. 2015;17(9):57. http://dx.doi.org/10.1007/s11926-015-0534-z

9Robertson J, Peters MJ, McInnes IB, Sattar N. Changes in lipid levels with inflammation and therapy in RA: a maturing paradigm. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(9):513-523. http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2013.91

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