巴瑞替尼片类风湿关节炎临床研究中结核的发生率有多少? |
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在所有接受巴瑞替尼治疗的患者中,数据长达 9.3 年和 14,744 暴露患者年,结核的 EAIR 在每 100 风险患者-年中为 0.1,并且仅在接受巴瑞替尼 4 mg 的患者中报告。
巴瑞替尼与结核相关的安全性特征
巴瑞替尼治疗与感染发生率升高相关,例如上呼吸道感染。在临床上重要的慢性或活动性感染的患者中谨慎使用巴瑞替尼。1
如果出现感染,
- 应该密切监测患者,
- 而且如果患者对标准治疗无应答,则应该暂停巴瑞替尼治疗,
- 在感染痊愈前不得重新开始巴瑞替尼治疗。1
巴瑞替尼不应该用于有活动性结核(TB)的患者。在之前未接受治疗的潜伏 TB 患者中,开始巴瑞替尼治疗之前应考虑进行抗-TB治疗。1
类风湿关节炎临床研究中的结核
使用 All-BARI-RA 数据集进行分析,这个最大的数据集包括来自 9 项随机研究和 1 项长期扩展研究的 3770 名类风湿关节炎 (RA) 患者,他们接受了任一剂量的巴瑞替尼。2
类风湿关节炎临床研究中的结核发生率
暴露调整发生率(EAIR)的计算为每 100 暴露患者年(PYE)时间发生事件的患者数量,在事件发生时暴露未删失。2
潜在结核感染的安全性分析鉴定
基于结核感染高级别术语和检查系统器官分类,使用由申办者定义的监管活动医学词典首选术语列表来识别潜在的 TB 感染病例。1
All BARI RA 数据集
All BARI RA 分析集包括来自 1 项 1 期、3 项 2 期和 5 项 3 期研究中接受了不同剂量巴瑞替尼治疗的 3770 名 RA 患者。数据包含一项长期扩展研究
- 14,744 PYE 于巴瑞替尼
- 15,114 PY 总体观察(包括巴瑞替尼使用时间和随访时间)
- 中位暴露时间 4.6 年
- 最大暴露时间 9.3 年。2
在 All BARI RA 数据集中,19 名 (0.5%) 接受巴瑞替尼 4 mg 治疗的患者报告了治疗期间出现的 TB,EAIR 为 0.1。所有 TB 事件在曾经接受 4-mg 组中报告(详见 All BARI RA 分析集中巴瑞替尼 2 mg 和巴瑞替尼 4 mg 亚组中的结核 )。1,2
曾经接受巴瑞替尼 2 mg |
曾经接受巴瑞替尼 4 mg |
|
结核 |
0 |
19 (0.6) |
缩略词: BARI=巴瑞替尼; EAIR=暴露调整发生率; RA=类风湿关节炎。
All BARI RA 数据集中 TB 的 IR 并未随着暴露时间的延长而增加。报告的 TB 事件几乎全部发生在结核流行的国家,美国有 1 例报告(详见 All BARI RA 分析集中治疗期间出现的结核和发表的一般人群的结核发生率)。2
在 19 例 TB 病例中,6 名患者在筛查时 TB 结果为阴性并在进入研究时没有患者接受 TB 治疗。19 例 TB 病例包括
- 8 例 TB 或肺 TB
- 5 例播散性 TB
- 3 例骨 TB
- 2 例淋巴结 TB
- 1 例肺外 TB。1
因 TB 永久停用研究药物的报告在
- 4 名 TB 或肺 TB 患者
- 5 名播散性 TB 患者
- 2 名骨 TB 患者。1
报告有 1 人死于播散性 TB。有关该患者的更多信息请参阅 All BARI RA 分析集中治疗期间出现的结核和发表的一般人群的结核发生率。1
国家/地区 |
All BARI RA 患者数量 |
|
中国台湾地区 |
4 |
0.044c |
印度 |
4 |
0.193 |
南非 |
3d |
0.615 |
阿根廷 |
2 |
0.029 |
韩国 |
1 |
0.059 |
中国 |
1 |
0.058 |
俄罗斯 |
1 |
0.050 |
立陶宛 |
1 |
0.042 |
墨西哥 |
1 |
0.023 |
美国 |
1e |
0.003 |
缩略词: IR=每 100 患者的发生率; RA=类风湿关节炎;TB = 结核。
a一般人群是指非 RA 患者人群; RA 人群中的 IR 估计比一般人群高 4 至 10 倍。
b来源:WHO 2019。数据从 100,000 转换为 100 人/年。
c来源:疾病控制中心,中国(台湾)2018(2016 年的估算)。
d一名 63 岁女性患者因播散性 TB 死亡。该患者据报告已接种 TB 疫苗,筛查时纯化蛋白衍生物试验呈阴性。
e患者是一名 71 岁的女性,发生播散性 TB(粟粒型 TB)的严重不良事件。患者在进入研究前接种了 TB 疫苗,但未接受预防性 TB 治疗。
类风湿关节炎临床研究中与结核相关的排除标准
如有以下证据,患者将被排除在 3 期 RA 研究外:
如符合以下条件,患者可参与研究:
- 潜伏 TB 患者,在随机分组前完成至少 4 周的相应治疗,并同意在研究期间完成剩余治疗,或
- 有活动性或潜伏 TB 病史的患者,有完成适当治疗的书面证据。5
参考文献
1Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
2Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276
3Brassard P, Lowe AM, Bernatsky S, et al. Rheumatoid arthritis, its treatments, and the risk of tuberculosis in Quebex, Canada. Arthritis Rheum. 2009;61(3):300-304. https://dx.doi.org/10.1002/art.24476
4Winthrop KL, Baxter R, Liu L, et al. Mycobacterial diseases and antitumor necrosis factor therapy in USA. Ann Rheum Dis. 2013;72(1):37-42. https://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-200690
5Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, et al. Infections in baricitinib clinical trials for patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2020;79:1290-1297. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-216852
6Carmona L, Hernandez-Garcia C, Vadillo C, et al. Increased risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2003;30(7):1436-1439. http://www.jrheum.org/content/30/7/1436.long
7Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum. 2005;52(7):1986-1992. https://dx.doi.org/10.1002/art.21137
8Seong SS, Choi CB, Woo JH, et al. Incidence of tuberculosis in Korean patients with rheumatoid arthritis (RA): effects of RA itself and of tumor necrosis factor blockers. J Rheumatol. 2007;34(4):706-711. http://www.jrheum.org/content/34/4/706.long