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monarchE 中的肝脏毒性: AFU1 安全性分析
monarchE是一项开放标签、随机、3期临床试验，对5,637例激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、淋巴结阳性、复发风险高的早期乳腺癌患者进行了为期2年的辅助治疗，阿贝西利150mg 每日两次联合内分泌治疗（ET）与单用ET的比较。在研究治疗结束时，患者在医生指导下接受了总计5-10年的ET随访。1
monarchE 研究数据最全面的安全性分析是在后续随访 1 (AFU1) 分析中进行的（中位随访时间为 27 个月；数据截止日期：2021 年 4 月 1 日），因此这些结果在本报告中详细描述回复。2 随后 2 次总体生存期期中分析的安全性结果与之前的分析一致，总结于最近分析的更新结果。3-5
在阿贝西利 + ET 组中，11 名患者的天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT） >3 倍的正常值上限（ULN），总胆红素 >2 倍的 ULN。 monarchE 中的患者均未出现符合药物性肝损伤标准的不良事件。2,6
ALT 和 AST
肝功能异常详见monarchE 中的 ALT 和 AST 升高 。
|
阿贝西利 + ET |
单用 ET 治疗 |
事件 |
||
≥3 级的 ALT 升高 |
2.8% |
0.7% |
≥3 级的 AST 升高 |
1.9% |
0.5% |
缩略词： ALT=丙氨酸氨基转移酶；AST = 天门冬氨酸氨基转移酶； ET=内分泌治疗。
转氨酶升高
转氨酶升高(EAT)是一个复合术语。阿贝西利治疗组报告了个别 EAT 事件的数据：ALT 升高（ n=343），AST 升高（ n=330），转氨酶升高（n=16），肝功能异常（n=10），肝酶升高（ n=2)、药物性损伤(n=3)、肝功能检查增加(n=5)、肝毒性(n=1)、高转氨酶血症(n=2)、肝功能检查异常(n=4)。 2
由于转氨酶任何级别升高而停用 阿贝西利+ ET 的比例很低（0.9%）。2
≥3级转氨酶升高的发生率为3.5%。对于≥3 级转氨酶事件增加
- 大多数 (86%) 是单次发生，而 14 名患者 (14.3%) 有复发的≥3 级事件
- 主要发生在治疗的最初几个月，阿贝西利组和单用ET 组的中位发病时间分别为 117.5 天和 153 天，以及
- 分别有 45 名 (45.9%) 和 61 名 (62.2%) 接受阿贝西利治疗的患者减少或保持剂量。 2,8
在monarchE中转氨酶升高≥3级 提供有关 monarchE 中转氨酶增加的更多信息。2
|
阿贝西利 + ET ( N=2791) |
单用ET ( N=2800) |
转氨酶升高≥3级, na |
98 |
28 |
单次发生的患者，nb(%) |
84 (85.7) |
22 (78.6) |
剂量暂停 |
61 (62.2) |
NA |
降低剂量 |
45 (45.9) |
NA |
发病时间、中位数（范围）、天数 |
117.5 (1.0-764) |
153 (16.0-719.0) |
a复合术语 - 请参阅转氨酶升高的定义。
b复发事件定义为初始事件解决后新的>3事件。
对于 monarchE 中的 EAT 事件管理，3 级事件需要暂缓给药，直至毒性反应消退，并且降低 1 个剂量水平。 4 级事件需要终止。8
总体而言，大多数临床显著 EAT 事件发生在前 6 个月内；没有观察到阿贝西利治疗时间越长累积效应或风险增加。8
血胆红素升高
monarchE 中接受阿贝西利治疗的患者报告了血胆红素升高，详见monarchE 中的血胆红素升高的TEAE 。
CTCAE，% |
所有级别 |
2 级 |
3 级 |
4 级 |
|
阿贝西利 + ET， N=2791 |
|||
血胆红素升高 |
1.2 |
0.3 |
0.2 |
0.1 |
|
单用 ET 治疗， N=2800 |
|||
血胆红素升高 |
1.0 |
0.2 |
0 |
0 |
缩略词： CTCAE=不良事件通用术语标准；ET = 内分泌治疗； TEAE=治疗中出现的不良事件。
最近分析的更新结果
自 AFU1 分析以来，已经对 monarchE 研究数据进行了两次分析。3,4
计划在主要结果分析后 2 年后进行预先指定的总体生存期期中分析 (OS IA2)。数据截止日期为 2022 年 7 月 1 日。中位随访时间为 42 个月，所有患者在分析时均已停止阿贝西利治疗。安全性数据仍然与阿贝西利的已知安全性概况以及之前的分析一致。由于大多数阿贝西利 毒性发生在治疗的前几个月，因此 AE 发生率变化很小，并且没有因 AE 导致额外停药。因此，上述 AFU1 的安全性研究结果仍然有效。3
与 AFU1 分析相比，在 OS IA2 分析中接受阿贝西利 的患者没有出现额外的
最近对 monarchE 研究数据进行了另一项预先指定的总体生存期期中分析 (OS IA3)。截至 2023 年 7 月 3 日数据截止，中位随访时间为 54 个月。在长期随访中没有发现新的安全问题，治疗完成后也没有观察到累积或持续的症状。4
上次审阅日期：2024年2月28日
参考文献
1Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al; monarchE Committee Members and Investigators. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2−, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02514
2Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.006
3Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, et al; monarchE Committee Members. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00694-5
4Rastogi P, O'Shaughnessy J, Martin M, et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, high-risk early breast cancer: results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. J Clin Oncol. 2024;42(9):987-993. https://doi.org/10.1200/jco.23.01994
5Harbeck N, Rastogi P, O'Shaughnessy J, et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for HR+, HER2-, high-risk early breast cancer: results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. Poster presented at: 48th Annual European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress; October 20-24, 2023; Madrid, Spain. Accessed January 5, 2024. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/adjuvant-abemaciclib-plus-endocrine-therapy-for-hr-her2-high-risk-early-breast-cancer-results-from-a-preplanned-monarche-overall-survival-inte
6Drug-induced liver injury (DILI): current status and future directions for drug development and the post-market setting. Council for International Organizations of Medical Sciences. 2020. Accessed November 11, 2020. https://cioms.ch/publications/product/druginduced-liver-injury
7Rugo H, O'Shaughnessy J, Song C, et al. Safety outcomes from monarchE: phase 3 study of abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER-2-, node-positive, high risk, early breast cancer. The Breast. 2021;56(suppl 1):S23-S24. St. Gallen International Breast Cancer Conference abstract P013. https://doi.org/10.1016/S0960-9776(21)00101-6
8Toi M, Harbeck N, Puig JM, et al. Characterization of venous thromboembolic events (VTE), elevated aminotransferase (EAT) and interstitial lung disease (ILD) in monarchE. Ann Oncol. 2021;32(suppl 2):S39-S40. European Society of Medical Oncology abstract 44O. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.058
9Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
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