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monarchE 安全性

monarchE 研究分析的安全性结果与阿贝西利的已知安全性一致。^1-9

早期 PO 分析的安全结果以视频格式总结在图 3。 

本节提供的详细信息来自中位随访 27 个月后在 AFU1 进行的最全面的安全性分析，当时大多数患者 (90%) 已完成 2 年的治疗，安全性数据被认为是成熟的。⁶ 这些结果也在本回复的补充部分信息图中进行了总结。

本节总结了后续 OS IA2 和 OS IA3 分析的更新安全结果预先计划的期中分析的安全结果。^8-10

有关 monarchE 试验中患者报告结果的信息可在单独的医疗回复中获取，并可根据要求提供。

安全性和剂量调整总结

各项数据分析中最常见的 3 种 AE（任何级别）的发生率详见表 1。^1,3,4 

表 1. monarchE 中阿贝西利联合内分泌治疗最常见的三种不良事件（任何级别）^1,3,5,6,10  

大多数 AE 发生在治疗的早期，通过剂量调整及合并用药进行了管理，从而使大多数患者得以继续接受治疗。⁶

在中位治疗时间为 24 个月时（AFU1分析），因 AE 导致停药的三个最常见原因是腹泻 (5.3%)、疲劳 (2.0%) 和中性粒细胞减少 (0.9%)。⁶ 表 2展示了在 MonarchE 数据分析中因 AE 导致治疗中断的发生率。

表 2. 因不良事件而停药^1,3,6 

缩略词： ET = 内分泌治疗。

^a 因不良事件而中断所有研究治疗的患者人数 (%) 也包括在因不良事件停用阿贝西利的患者人数 (%) 中，因为患者可以继续使用 ET 单一治疗作为停药后治疗。

许多因 AE 导致的停药发生在治疗的最初几个月。 18.5% 的患者因 AE 停用阿贝西利和/或 ET，主要是由于 1/2 级 AE (66.8%)。 ⁶ 

降低剂量后停用阿贝西利的一小部分患者支持了 EBC 人群中与 ET 联合使用的耐受性。超过一半的阿贝西利因 AE 停药是在没有事先尝试通过降低剂量来解决 AE 的情况下发生的。⁶ 

不良事件概述

治疗中出现的不良事件

被认为与阿贝西利有临床相关性的 AE 信息汇总详见表 3。 包括 ET 单一治疗组的数据以进行比较。⁶ 

表 3. 在 AFU1 中，阿贝西利b + ET 组中 ≥10% 的患者观察到临床相关 AE monarchE 分析⁶

缩略词: AE = 不良事件； AFU1 = 额外随访 1； ALT = 丙氨酸转氨酶； AST = 天冬氨酸转氨酶； CTCAE = 不良事件通用术语标准； ET = 内分泌治疗； NCI = 美国国家癌症研究所。

^a AE 的严重程度由研究人员记录并按 NCI-CTCAE v4 进行分级。

^b 没有G4事件，一个G5事件。

^c 感染是一个复合术语，包括属于感染和侵染系统器官类别的所有报告的首选术语。

^d 4个G5事件。

^e 口腔炎是一个综合术语，包括口腔溃疡、粘膜炎症、口咽疼痛和口腔炎。

在 AFU1 分析中，安全性数据集已成熟，阿贝西利 + ET 组中最常报告的治疗中出现的紧急不良事件（TEAE）发生率有极少增加，并有额外的随访时间， 详见表 4。² 

表 4. 阿贝西利 + ET 组中的治疗紧急不良事件分析 (N=2791)^1,2,5 

缩略词： ET = 内分泌治疗；ILD = 间质性肺疾病；PE = 肺栓塞；VTE = 静脉血栓栓塞。

^a PE 是 VTE 的一个子类。

有关以下安全主题的详细信息可根据要求在其他医疗回复中提供。

• 按年龄分类的不良事件
• 脱发
• 腹泻
• 剂量调整和停药
• 转氨酶升高
• 间质性肺疾病（ILD）
• 中性粒细胞减少症
• monarchE亚洲人群的安全性分析，以及
• 静脉血栓栓塞（VTE）

严重不良事件和死亡

严重不良事件是指（无论因果关系如何）

• 导致初次或长期住院，或
• 有生命危险或致命。⁶

如表 5所述，接受阿贝西利治疗的患者出现了更多的 SAE（15.2% 对 8.8%），两组最常报告的 SAE 是感染和胃肠道疾病。由于 SAE 导致的停药率在各组中相似（阿贝西利 + ET：0.9% 和单用ET：0.6%）。 ⁶

表 5. monarchE AFU1分析中的SAE⁶

缩略词: AE =不良事件; ALT = 丙氨酸氨基转移酶; AST = 天门冬氨酸氨基转移酶；ET = 内分泌治疗; ILD = 间质性; N = 安全人群中的患者人数; n = n类别内的患者数量；PE = 肺栓塞; PT = 首选术语; SAE = 严重不良事件; SOC = 系统器官类;  VTE = 静脉血栓栓塞。 

^a 治疗中出现的严重不良事件报告为在治疗期间和治疗中断后 30 天内首次发生或严重程度恶化的事件，或在治疗中断后 30 天后发生并被研究者认为与研究治疗有关的严重事件。

^b 静脉血栓栓塞是一个复合术语，包括以下首选术语: 导管部位血栓形成、脑静脉血栓形成、深静脉血栓形成、器械相关血栓形成、栓塞、肝静脉血栓形成、颈静脉闭塞、颈静脉血栓形成、卵巢静脉血栓形成、门静脉血栓形成、肺栓塞、锁骨下静脉血栓形成、肢体静脉血栓形成。

^c 肺栓塞是一个复合术语，包括：栓塞和肺栓塞；对于不复杂的事件，根据 CTCAE，PE 的最低严重程度为 3 级。

^d 间质性肺病是一个复合术语，包括以下首选术语: 间质性肺病、肺混浊、肺炎、肺纤维化、放射性纤维化-肺、放射性肺炎、结节病、组织性肺炎、肺肉芽肿和结节病。

^e 转氨酶升高是一个复合术语，包括以下首选术语: ALT升高、AST升高、转氨酶升高、肝功能异常、肝酶异常、肝酶升高、药物性损伤、肝功能试验升高、肝毒性、高转氨血症、肝功能试验异常、肝酶异常。

^f 研究人员认为 15 例死亡中的 2 例（腹泻和肺炎）可能与治疗有关。

^g 研究人员认为没有一例死亡可能与治疗有关。

由于研究中的 AE 或 ≤ 30 天的停药导致的死亡如下：

• 阿贝西利 + ET 组中的 15 名患者 (0.5%)： 
  • 原因：心脏骤停 (1)、心力衰竭 (2)、脑出血 (1)、脑血管意外 (1)、2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 肺炎 (1)、腹泻 (1)、一般身体恶化 (1) , 缺氧 (1), 肠系膜动脉血栓形成 (1), 心肌梗塞 (1), 肺炎 (1), 肺炎 (1), 疑似 COVID-19 (1), 心室颤动 (1)
• 单用 ET 组中有 10 名患者 (0.4%)。 
  • 原因：COVID-19 肺炎 (1)、死亡 (1)、胃肠道腺癌 (1)、流感 (1)、胸腔积液 (1)、肺炎 (1)、肺栓塞 (1)、感染性休克 (1)、突发死亡（1），尿毒症（1）。 ⁶

预先计划的期中分析的安全结果

如图 1所示，在中位随访 42.0 个月的 OS IA2 中，安全性发现与之前对 monarchE 的分析一致。所有接受 阿贝西利治疗的患者现在都已停止治疗。对于这一高风险人群，阿贝西利的安全性被认为是可控和可接受的。¹⁰

图 1. monarchE OS IA2分析中安全性发现⁷ 

说明：在中位随访 42.0 个月的总生存期中分析中，安全性结果与之前对 monarchE 的分析一致。 
缩略词: AEs = 不良事件； ET = 内分泌治疗； G1/2/3+ = 等级 1/2/3 或更差； ILD = 间质性肺病； OS IA2 = 总生存期中分析； PE = 肺栓塞； VTE = 静脉血栓栓塞事件。 

在中位随访 54 个月后的 OS IA3 分析中，安全性结果继续与之前的分析以及阿贝西利 + ET 的已知安全性概况一致（见表 6）。与阿贝西利 + ET 组相比，单用 ET 组在长期随访阶段报告的严重 AE（无论因果关系如何）更高（7.3% vs 6.5%）。主要是因为 在单用ET组中感染和胃肠道疾病较多。长期随访中没有新的安全性发现，治疗完成后没有观察到累积或持续的症状。^8,9

表 6. monarchE OS IA3分析中安全性发现⁸

缩略词: ET = 内分泌治疗; OS IA2/3 = 总生存期期中分析2/3; SAE = 严重不良事件; TEAE = 治疗中出现的紧急不良事件。

近期 7 年总体生存分析的最新安全性结果

在中位随访期 84 个月后的 7 年里程碑分析中，安全性保持一致，未发现与迟发性毒性相关的新信号。各治疗组未观察到因不良事件导致的死亡模式 (图 2)。¹¹

图 2. 各组因不良事件导致的死亡模式¹¹

说明：比较了阿贝西利联合内分泌治疗组与单独内分泌治疗组的严重不良事件和死亡情况。各组间不良事件导致的死亡未观察到规律。

缩略词: AE = 不良事件；ET = 内分泌治疗；LTFU = 长期随访期；PT = 首选期限；SAE = 严重不良事件；SOC = 系统器官分类。

^a在 2 年治疗期间或停止研究治疗后 30 天内

^b研究治疗停止后 30 天以上

^c不包括不明原因的死亡。包括每组≥5名患者报告的SOC和PT。

 阿贝西利联合 ET 组各年龄亚组的安全性

在阿贝西利联合 ET 组中观察到了不同年龄亚组（≤40 岁 vs >40 岁）的一致安全性，各等级的发生率相似

• 腹泻(85% vs 83%),
• VTE (3% vs 3%), 和
• 丙氨酸氨基转移酶升高（分别为12％和13％）。¹²

两个年龄亚组均未报告药物性肝损伤病例。与>40岁患者相比，≤40岁患者的关节痛（21% vs 28%）和疲劳（32% vs 42%）发生率较低。与>40岁患者相比，≤40岁患者因不良事件减少剂量和停用阿贝西利的情况较少（分别为36% vs 45%和8% vs 20%）。¹²

阿贝西利 + ET 组 BMI 亚组安全性

不同 BMI 亚组的安全性总体上是一致的，在肥胖患者中，两种治疗组的严重事件发生率略高。¹³

尽管≥3级腹泻在肥胖患者中更为常见，但所有BMI亚组的相关剂量减少和治疗停止的频率仍然相似，如表 7。¹³

所有组≥3级ALT升高的发生率均较低，且未报告药物性肝损伤病例。总体而言，VTE的发生率较低，总结如下：表 8。¹³

表 7. 阿贝西利联合 ET 辅助治疗在君主 E 中的安全性和耐受性（按 BMI 计算）¹³ 

缩略词: AE = 不良事件；BMI = 身体质量指数；ET = 内分泌治疗；G ≥3 = ≥3 级；SAE = 严重不良事件。

^a 因复发以外的原因（例如不良事件）停止使用阿贝西利的患者，可以在停止阿贝西利后继续接受 ET 作为研究治疗期的一部分，并完成 2 年的治疗期，即为完成者。
^b 由于 AE 而停止使用阿贝西利和 ET 的患者亚组。

表 8. monarchE中按基线BMI亚组划分的临床相关TEAE¹³

缩略词：AE = 不良事件；ALT = 丙氨酸氨基转移酶；BMI = 身体质量指数；ET = 内分泌治疗；G1-2 = 1-2 级；G≥3 = ≥3 级；MedDRA = 监管活动医学词典；TEAE = 治疗中出现的不良事件；VTE = 静脉血栓栓塞症。

^a 疲劳被分析为一个综合术语，包括首选术语：疲劳、乏力和不适。

^b 对医学词典 (MedDRA) VTE 类别下所有研究者报告的 AE 进行全面搜索，将 VTE 作为综合术语进行分析。

上次审阅日期：2024年1月18日

参考文献

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补充信息

图 3. monarchE 安全性分析视频 基于PO数据

信息图

图 4.

图 5.