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- monarchE 是一项开放标签、随机、3 期试验,在 5637 名 HR+/HER2-、淋巴结阳性、高复发风险 EBC 患者中进行为期 2 年的150 mg 每日两次的阿贝西利 联合辅助内分泌治疗(ET)与单用 ET 的比较。在研究治疗结束时,根据临床指示,患者进入医生指导的 ET 随访,为期 5-10 年。1 这项试验正在进行,且不再招募。2
- 对于这一高危人群来说,阿贝西利辅助治疗的安全性被认为是可控且可接受的。1,3-7
- 在 monarchE 中,阿贝西利组≥10% 的患者中最常见的任何级别的临床相关 AE 是腹泻、感染、中性粒细胞减少、疲劳、恶心、贫血、头痛、呕吐、口腔炎、血小板减少、食欲下降、脱发、丙氨酸升高氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶和皮疹。 5
早期乳腺癌的 monarchE 临床试验:安全性结果
monarchE 是一项开放标签、随机、3 期试验,在 5637 名激素受体阳性 (HR+)、人表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2-)、淋巴结阳性、复发风险高的早期乳腺癌 (EBC)患者中比较了 150 mg 每天两次的 阿贝西利联合辅助内分泌治疗 (ET) 与单用 ET 治疗 2 年。在研究治疗结束时,根据临床指示,患者进入医师指导的 ET 随访共 5-10 年。在 2020 年 6 月进行的预先计划的期中分析中,当阿贝西利联合 ET 相比单用 ET 时,该事件驱动的试验实现了其优越的无浸润性疾病生存 (IDFS) 的主要目标。1该实验正在进行,且不再招募。2
安全性
阿贝西利在 monarchE 中的安全性与之前的 MONARCH 研究一致,没有新的安全问题。1,5
monarchE 研究数据最全面的安全性分析是在附加随访 1 (AFU1) 分析(中位随访 27 个月;数据截止日期:2021 年 4 月 1 日)中进行的,因此这些结果在这里。来自 AFU1 分析的安全性数据被认为是成熟的,因为治疗的中位持续时间为 24 个月,90% 的患者离开了研究治疗期。5
最近对所有停用阿贝西利治疗的患者进行的后续分析中,没有观察到新的安全性发现(参见最近预先计划的期中分析的更新安全结果)。6,7
被认为与阿贝西利临床相关的不良事件 (AE) 的信息总结在表 1。仅包含 ET 组的数据用于比较。5
表 1. 在 AFU1 分析中,在 monarchE 的 阿贝西利+ ET 组中至少有 10% 的患者观察到临床相关的 AE 5
| 阿贝西利 + ET (N=2791) | 单用 ET (N=2800) | ||||||
事件术语, % | 任何级别 | 1级 | 2级 | ≥3级 | 任何级别 | 1级 | 2级 | ≥3级 |
患者有 ≥1个 AEa | 98.4 | 5.9 | 42.7 | 49.7 | 88.8 | 22.6 | 49.9 | 16.3 |
腹泻 | 83.5 | 45.0 | 30.7 | 7.8b | 8.6 | 6.6 | 1.9 | 0.2 |
感染c | 51.2 | 8.8 | 36.9 | 5.6 | 39.4 | 8.2 | 28.2 | 3.0d |
中性粒细胞减少症 | 45.8 | 6.4 | 19.8 | 19.6 | 5.6 | 2.4 | 2.4 | 0.8 |
疲劳 | 40.6 | 22.6 | 15.1 | 2.9 | 17.8 | 13.5 | 4.2 | 0.1 |
恶心 | 29.5 | 22.3 | 6.7 | 0.5 | 9.0 | 7.1 | 1.9 | 0.1 |
贫血 | 24.4 | 13.7 | 8.6 | 2.0 | 3.7 | 2.7 | 0.7 | 0.4 |
头痛 | 19.6 | 14.9 | 4.4 | 0.3 | 15.0 | 11.5 | 3.4 | 0.2 |
呕吐 | 17.6 | 13.4 | 3.6 | 0.5 | 4.6 | 3.5 | 1.0 | 0.1 |
口腔炎e | 13.8 | 11.1 | 2.6 | 0.1 | 5.4 | 4.8 | 0.6 | 0.0 |
血小板减少症 | 13.4 | 9.9 | 2.2 | 1.3 | 1.9 | 1.4 | 0.3 | 0.1 |
食欲减退 | 11.8 | 8.7 | 2.5 | 0.6 | 2.4 | 1.9 | 0.5 | 0.1 |
脱发 | 11.2 | 10.1 | 1.1 | NA | 2.7 | 2.4 | 0.3 | 0.0 |
ALT 升高 | 12.3 | 6.6 | 2.9 | 2.8 | 5.6 | 4.0 | 0.9 | 0.7 |
AST 升高 | 11.8 | 7.9 | 2.1 | 1.9 | 4.9 | 3.7 | 0.7 | 0.5 |
皮疹 | 11.2 | 8.6 | 2.2 | 0.4 | 4.5 | 3.7 | 0.8 | 0.0 |
缩略词: AE = 不良事件; AFU1 = 额外随访 1; ALT = 丙氨酸氨基转移酶; AST = 天冬氨酸氨基转移酶; CTCAE = 不良事件通用术语标准; ET = 内分泌治疗; NCI = 国家癌症研究所。
a AE 的严重程度由研究人员记录并由 NCI-CTCAE v4 分级。
b 没有4级事件,只有一个5级事件。
c 感染是一个复合术语,包括所有报告的首选术语,它们是感染和侵染系统器官类别的一部分。
d 4个5级事件。
e 口腔炎是一个综合术语,包括口腔溃疡、黏膜炎症、口咽痛和口腔炎。
在 AFU1 分析中,阿贝西利治疗组中最常见的治疗出现的不良事件 (TEAE) 是腹泻、中性粒细胞减少和疲劳,见表 2。仅 ET 组最常见的 TEAE 是关节痛、潮热和疲劳。其他 TEAE 列于表 2。8
表 2. 在 monarchE 的 AFU1 分析中,阿贝西利组或单用 ET 组中最常见的 TEAE8
| 阿贝西利 + ET | 单用 ET | ||||
TEAE, % | 任何级别 | 3级 | 4级 | 任何级别 | 3级 | 4级 |
腹泻 | 83.5 | 7.8 | 0a | 8.6 | 0.2 | 0 |
中性粒细胞减少症 | 45.8 | 18.9 | 0.7 | 5.6 | 0.7 | 0.1 |
疲劳 | 40.6 | 2.9 | NAb | 17.8 | 0.1 | NAb |
白细胞减少症 | 37.6 | 11.2 | 0.1 | 6.6 | 0.4 | NA b |
腹痛 | 35.5 | 1.4 | NAb | 9.8 | 0.3 | NAb |
恶心 | 29.5 | 0.5 | NA b | 9.0 | 0.1 | NAb |
关节痛 | 26.6 | 0.3 | NAb | 37.9 | 1.0 | NAb |
贫血 | 24.4 | 2.0 | 0.0 | 3.7 | 0.3 | 0.0 |
头痛 | 19.6 | 0.3 | NAb | 15.0 | 0.2 | NAb |
呕吐 | 17.6 | 0.5 | 0 | 4.6 | 0.1 | 0 |
潮热 | 15.3 | 0.1 | NAb | 23.0 | 0.4 | NA b |
淋巴细胞减少症 | 14.2 | 5.3 | 0.1 | 3.4 | 0.5 | 0 |
咳嗽 | 14.0 | 0.0 | NA b | 7.9 | 0 | NA b |
血小板减少症 | 13.4 | 1.0 | 0.3 | 1.9 | 0.1 | 0.1 |
淋巴水肿 | 12.4 | 0.2 | NA b | 8.9 | 0.0 | NA b |
丙氨酸氨基转移酶升高 | 12.3 | 2.6 | 0.2 | 5.6 | 0.7 | 0 |
泌尿系感染 | 12.0 | 0.6 | 0 | 7.5 | 0.2 | 0 |
便秘 | 11.9 | 0.1 | 0 | 6.0 | 0.0 | 0 |
天冬氨酸氨基转移酶升高 | 11.8 | 1.8 | 0.1 | 4.9 | 0.5 | 0 |
食欲减退 | 11.8 | 0.6 | 0 | 2.4 | 0.1 | 0 |
脱发 | 11.2 | NAc | NAc | 2.7 | NAc | NAc |
皮疹 | 11.2 | 0.4 | 0 | 4.5 | 0 | 0 |
血肌酐升高 | 11.1 | 0.1 | 0 | 0.8 | 0 | 0 |
头晕 | 10.9 | 0.1 | NAb | 6.7 | 0.0 | NAb |
上呼吸道感染 | 10.8 | 0.2 | 0 | 8.5 | 0 | 0 |
四肢疼痛 | 10.2 | 0.1 | NAb | 11.6 | 0.1 | NAb |
背痛 | 10.1 | 0.4 | NAb | 12.4 | 0.3 | NAb |
发热 | 10.0 | 0.1 | 00 | 4.5 | 0 | 0 |
VTEd PE | 2.5 1.0 | 1.1 0.9 | 0.2 0.1 | 0.6 0.1 | 0.3 0.1 | 0a 0a |
ILDe | 3.2 | 0.4 | 0b | 1.3 | 0.0 | 0 |
缩略词: AFU1 = 额外随访 1; CTCAE = 不良事件通用术语标准; ET = 内分泌治疗; ILD = 间质性肺病; MedDRA = 监管活动医学词典; NA = 不适用; PE = 肺栓塞; SMQ =标准化的 MedDRA 查询; TEAE = 治疗中出现的不良事件; VTE = 静脉血栓栓塞。
a 发生1个5级事件。
b 最大 3 级事件(根据 CTCAE v4)。
c 最大 2 级事件(根据 CTCAE v4)。
d 由栓塞和血栓事件 SMQ 中的选定术语识别。
e 由间质性肺病 SMQ 确定。
最近预先计划的期中分析的更新安全结果
自 AFU1 分析以来,已经对 monarchE 研究数据进行了两次分析。6,7
计划在主要结果分析后 2 年后进行预先指定的总体生存期期中分析。数据截止日期为2022年7月1日。中位随访时间为42个月,所有患者在分析时均已停止阿贝西利治疗。如图 1所示,安全性数据仍然与阿贝西利的已知安全性概况以及之前的分析一致。由于大多数阿贝西利毒性发生在治疗的前几个月,因此 AE 发生率变化很小,并且没有因 AE 导致额外停药。因此,上述 AFU1 的安全性研究结果仍然有效。6
在进入长期随访期(定义为治疗停止后 >30 天开始的时期)的患者中,没有发现阿贝西利 + ET 出现新的安全问题。6
图 1. OS IA2 monarchE 分析的安全性发现9
说明:在中位随访 42.0 个月的总体生存中期分析中,安全性结果与之前对 monarchE 的分析一致。
缩略词:AEs = 不良事件; ET = 内分泌治疗; G1/2/3+ = 1/2/3级或更差; ILD = 间质性肺病; OS IA2 = 总生存期期中分析; PE = 肺栓塞; VTE = 静脉血栓栓塞事件。
在中位随访 54 个月后进行的最新总体生存期期中分析中,安全性结果继续与之前的分析以及阿贝西利 + ET 的已知安全性概况一致(见表 3)。与阿贝西利 + ET 组相比,长期随访阶段患者报告的严重 AE(无论因果关系如何)较高(7.3% vs 6.5%),主要是因为单用ET组中感染和胃肠道疾病较多。长期随访中没有新的安全性发现,治疗完成后没有观察到累积或持续的症状。7,10
表 3. OS IA3 的安全调查结果 monarchE 分析10
| 阿贝西利 + ET | 单用 ET | ||
---|---|---|---|---|
| OS IA2 | OS IA3 | OS IA2 | OS IA3 |
患者有 ≥1个TEAE | 2746 (98.4) | 2746 (98.4) | 2488 (88.9) | 2488 (88.9) |
患者有 ≥1级的 ≥3个TEAE | 1393 (49.9) | 1395 (50.0) | 472 (16.9) | 474 (16.9) |
患者有 ≥1个SAE | 433 (15.5) | 435 (15.6) | 256 (9.1) | 258 (9.2) |
缩略词: ET = 内分泌治疗; OS IA2/3 = 总生存期期中分析 2/3; SAE = 严重不良事件; TEAE = 治疗引起的不良事件。
上次审阅日期:2024年3月18日
参考文献
1. Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al; monarchE Committee Members and Investigators. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2−, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02514
2. Endocrine therapy with or without abemaciclib (LY2835219) following surgery in participants with breast cancer (monarchE). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03155997. Updated July 14, 2023. Accessed September 5, 2023. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03155997
3. Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib in high risk early breast cancer. Ann Oncol. 2020;31(suppl 4):S1143-S1144. European Society of Medical Oncology abstract LBA5_PR. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.2238
4. O'Shaughnessy JA, Johnston S, Harbeck N, et al. Primary outcome analysis of invasive disease-free survival for monarchE: abemaciclib combined with adjuvant endocrine therapy for high risk early breast cancer. Cancer Res. 2021;81(4 suppl):GS1-01. American Association for Cancer Research abstract GS1-01. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS20-GS1-01
5. Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.006
6. Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, et al; monarchE Committee Members. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00694-5
7. Rastogi P, O'Shaughnessy J, Martin M, et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, high-risk early breast cancer: results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. J Clin Oncol. 2024;42(9):987-993. https://doi.org/10.1200/jco.23.01994
8. Harbeck N, Rastogi P, Martin M, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study. Ann Oncol. 2021;32(12):1571-1581. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.015
9. Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer: results from a pre-planned monarchE overall survival interim analysis, including 4-year efficacy outcomes. Cancer Res. 2023;83(5 suppl):GS1-09. American Association for Cancer Research abstract GS1-09. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS22-GS1-09
10. Harbeck N, Rastogi P, O'Shaughnessy J, et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for HR+, HER2-, high-risk early breast cancer: results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. Poster presented at: 48th Annual European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress; October 20-24, 2023; Madrid, Spain. Accessed January 5, 2024. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/adjuvant-abemaciclib-plus-endocrine-therapy-for-hr-her2-high-risk-early-breast-cancer-results-from-a-preplanned-monarche-overall-survival-inte
- 在monarchE早期乳腺癌患者中疲劳常见吗?
- 在monarchE早期乳腺癌患者中转氨酶升高常见吗?
- 在monarchE早期乳腺癌患者中血肌酐升高常见吗?
- 关于在早期乳腺癌中使用阿贝西利引起的肺炎和间质性肺病 (ILD) 事件的作用机制和病因是什么?
- 在monarchE早期乳腺癌患者中静脉血栓栓塞常见吗?
- 在monarchE早期乳腺癌患者中间质性肺病常见吗?
- 在monarchE早期乳腺癌患者中脱发常见吗?
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- 阿贝西利片在MONARCH 2研究中会引起疲劳吗?
- monarchE疲劳的发生率是多少?
- monarchE研究中患者报告结局疲劳是什么?
- MONARCH2研究中腹泻使用止泻药吗?
- 在MONARCH2临床研究中腹泻常见吗?
- 在MONARCH3临床研究中腹泻发生率是多少?
- MONARCH3研究中腹泻使用止泻药吗?
- MONARCH 2中与阿贝西利相关的最常见不良事件是什么?
- 是否有关于早期乳腺癌患者阿贝西利肾功能损伤的数据?
- 早期乳腺癌中使用阿贝西利的静脉血栓栓塞事件有哪些信息?
- monarchE研究安全性结果如何?
- 阿贝西利片在早期乳腺癌老年人群中腹泻的发生率是多少?
- 阿贝西利片在早期乳腺癌老年人群中血清肌酐如何?
- 在早期乳腺癌中使用阿贝西利引起的肺炎和间质性肺病 (ILD) 事件如何监测及调整剂量?
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- 肝毒性的体外机制是什么?
- 阿贝西利片与哪些药物相互作用?
- 阿贝西利在转移性或晚期乳腺癌中的静脉血栓栓塞事件有哪些信息?
- 阿贝西利片在晚期乳腺癌老年人群中血清肌酐如何?
- MONARCH plus研究中腹泻发生率是多少?
- MONARCH plus研究中感染性肺炎的发生率是多少?
- MONARCH 2研究的安全性结果如何?
- 阿贝西利片在晚期乳腺癌老年人群中腹泻的发生率是多少?
- 阿贝西利片在MONARCH 3研究中会引起疲劳吗?
- 阿贝西利片是否会影响血清肌酐?
- MONARCH plus研究中静脉血栓栓塞的发生率是多少?
- MONARCH 3研究的安全性结果如何?
- 阿贝西利片最常见的不良反应有哪些?
- 服用阿贝西利片后,发生腹泻的频率是多少?
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- 服用阿贝西利片有什么禁忌吗?
- 服用阿贝西利片后,MONARCH 2和MONARCH 3发生中性粒细胞减少的频率是多少?
- MONARCH 2研究中腹泻发生率是多少?
- MONARCH 2研究中,中性粒细胞减少的发生率是多少?
- 早期乳腺癌患者服用阿贝西利片如果发生腹泻如何管理?
- 早期乳腺癌患者服用阿贝西利对血清肌酐有影响吗?
- 在早期乳腺癌肿中血液学毒性反应,如何调整剂量?
- 阿贝西利在monarchE中的肝毒性是什么样的?
- 服用阿贝西利片后,monarchE 发生转氨酶升高的频率是多少?
- 服用阿贝西利片后,monarchE 发生中性粒细胞减少的频率是多少?
- 在monarchE早期乳腺癌患者中因AE导致阿贝西利剂量调整有哪些情况?
- 不同年龄患者在monarchE中安全性如何?
- 阿贝西利在monarchE早期乳腺癌患者中严重不良事件有哪些?
- 在monarchE早期乳腺癌患者中死亡数据如何?
- 是否在 COVID-19 患者中研究过阿贝西利?
- 转移性乳腺癌患者服用阿贝西利片如果出现腹泻如何管理?
- MONARCH plus 研究的安全性结果如何?
- monarchE中血液学毒性反应发生率是多少?
- monarchE早期乳腺癌患者中阿贝西利组中性粒细胞减少症常见吗?
- 服用阿贝西利片后,MONARCH2 和MONARCH 3发生转氨酶升高的频率是多少?
- 服用阿贝西利片后间质性肺病或肺炎的发生率是多少?
- 在monarchE早期乳腺癌患者中腹泻常见吗?
- 如何管理阿贝西利引起的疲劳?
- monarchE中腹泻的发生率和特征是什么?
- 服用阿贝西利片后发生血栓的频率是多少?
- 服用阿贝西利后是否可以开车?
- 早期乳腺癌中使用阿贝西利是否会引起脱发?
- 使用阿贝西利的患者可以接种 COVID-19 疫苗吗?
- COVID-19 抗体是否与阿贝西利相互作用?
- MONARCH 3中与阿贝西利相关的最常见不良事件是什么?
- 如何管理早期乳腺癌中使用阿贝西利的静脉血栓栓塞事件?
- 阿贝西利不良事件管理指南
- 如何监测阿贝西利不良事件?
- 关于在早期乳腺癌中使用阿贝西利引起的肺炎和间质性肺病 (ILD) 事件,有哪些特征?